抗生素Antibiotics

抗生素Antibiotics抗生素的作用机制1.干扰细菌细胞壁合成2.损伤细菌细胞膜3.抑制细菌蛋白质合成4.抑制细菌核酸合成5.增强吞噬细胞的功能1.干扰细菌细胞壁合成细菌细胞壁具有维持细菌正常外形的功能，若出现缺损。则细菌便膨胀，变形、破裂、自溶而死亡。细胞壁的主要结构成分为胞壁粘肽，由N-乙酰葡萄糖胺和与五肽相连的N-乙酰胞壁酸重复交连而成，其生物合成分为胞浆内、胞浆膜及胞浆膜外三个阶段，磷霉素、环丝氨酸可阻碍胞浆内粘肽前体N-乙酰胞壁酸的形成；万古霉素和短杆霉素可抑制胞浆膜阶段的粘肽合成，而青霉素类和头孢菌素类抗生素则对胞浆膜外粘肽的交联过程具有阻断作用，能抑制转肽酶的转肽作用，此外，结核分支杆菌细胞壁含结核环脂酸，异烟肼和乙硫异烟胺能抑制结核环酸合成酶，是细胞壁结核环脂酸减少，这些作用均能使细胞壁产生缺损。2.损伤细菌细胞膜细菌细胞膜主要有类脂质和蛋白质分组成，具有半透膜性质，起着渗透屏障和运输物质的作用。多粘菌素B能与细胞膜上的磷脂结合，制霉菌素和两性霉素B可与真菌细胞膜上的类醇类结合，使细胞膜完整性受损，通透性增加，导致菌体内蛋白质、核苷酸、氨基酸等重要物质外漏，从而使细菌死亡。3.抑制细菌蛋白质合成细菌的核蛋白体为70s，有30s和50s亚基组成，不同于真菌核细胞的核蛋白体。后者为80s，有40s和60s亚基组成。某些抗生素对细菌的核蛋白体具有高度选择性。氯霉素、林可霉素和大环内酯类抗生素能与50s亚基结合；氨基糖苷类抗生素及四环素类抗生素均能与30s亚基结合，从而抑制细菌蛋白质合成，影响或中止细菌的生长繁殖。4.抑制细菌核酸合成利福平能抑制DNA依赖的RNA聚合酶，影响mRNA的转录。灰黄酶素的化学结构类似于鸟嘌呤，能进入DNA分子干扰DNA的合成。5.增强吞噬细胞的功能头孢地嗪、亚胺培南能增强中性粒细胞的趋化，吞噬和杀菌能力。抗生素按化学结构可分类：1，β-内酰胺类；2，四环类；3，氨基糖苷类；4，大环内酯类；5，其他类第一节β-内酰胺类抗生素(β-LactamAntibiotics)一、基本结构特点和作用机理(CharacteristicofstructureandMechanismofAction)1.-内酰胺抗生素的分类NSO1234567PenamNSO1234567PenemNO1234567CarbapenemNSONO123456781234CefmMonobactam青霉烷青霉烯碳青霉烯头孢烯单环β-内酰胺β-内酰胺类抗生素的基本结构：NSO1234567CH3CH3COOHHHRCOHNNO1234567COOHHHRCOHNSRPenicillinsCarbapenemsNSO12345678CephalosporinsHHRCOHNCH2A青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类NSO12345678OxacephemsHH3CORCOHNCH2ANO1234MonobactamR3R2R1COHN头霉素类单环β-内酰胺类2.β-内酰胺类抗生素的化学结构的特点①．分子内有一个四元的β-内酰胺环，除了单环β-内酰胺外，该四元环通过N原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元环相稠和，青霉素的稠合环是氢化噻唑环，头孢菌素是氢化噻嗪环。②．除单环β-内酰胺外，与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。③．所有β-内酰胺类抗生素的-内酰胺环羰基α-为碳都有一个酰胺基侧链。④．β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，青霉素样N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠，⑤．青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，8个旋光异构体中只有绝对构型为2S，5R，6R具有活性。头孢菌素类抗生素的母核上有2手性碳，4个旋光异构体，绝对构型是6R，7R。β-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关。而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。3.β-内酰胺类抗生素的作用机理OONNROOOONNOOS粘肽D-丙氨酸-D-丙氨酸的末端构像青霉素构像NAGNAMnRGGGGGGGGAEKAANAGNAMnGAEKADDDDDGGGR转肽酶OOHNHAcOHCH2OHOHOOHNHAcOCH2OHOHCH3CHCOOHNAGNAMNAG=NAM=N-acetyglucosamine,N-乙酰葡萄糖胺N-acetylmuramicacid,N-乙酰壁氨酸A=ala;E=glu;K=lys;G=gly;细胞壁生物合成示意图CH3NCH3RHNCO2OHPBPCH2OHNH3NHHRCO2OHHRCO2HNOPBPCH2ONH3H2NCO2CH3+PBPCH2ONH3++CH3RHNO+___RHNCH3NHNHROOPBPCH2OHNH3++H2NCH2CORPentaglycylunit细胞壁片断(D-ala-D-ala)转肽酶β-lactam细胞壁转氨酶水解细胞壁片断(D-ala-D-ala)细胞壁转氨酶水解β-内酰胺环4.β-内酰胺抗生素的耐药性及耐药机制NSOCH3CH3COOHHHHNORCH2OHβ-lactamaseHNSOCH3CH3COOHHHHNORCH2Oβ-lactamaseH2OHNSOCH3CH3COOHHHHNOROHCH2OHβ-lactamase+5.过敏反应β-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性外源性过敏原主要来自β-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。NSOCH3CH3COOHHHHNRONSCH3COOHNHROHOCH3OHNSCH3COOHNHROCH3On二、青霉素类(Penocillins)NSOCH3CH3COOHHHHNONSOCH3CH3COOHHHHNOHONSOCH3CH3COOHHHHNOONSOCH3CH3COOHHHHNOH3CNSOCH3COOHHHHNOH3C青霉素G青霉素X青霉素V青霉素F双氢青霉素FNSOCH3COOHHHHNOH3CNSOCH3COOHHHHNOHONH2O青霉素N青霉素K青霉素BenzylpenicillinNSOCH3CH3COOHHHHNO化学名：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸((2S，5S，6R)-3，3-Dimethyl-6-(2-Benzylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylicacid)。青霉素G(PenicillinG)。青霉素的化学性质及特点NSOCH3CH3COOHHHHNRONSOCH3CH3COOHHHHNROHHNSCH3CH3COOHHHNOOHRNHSCH3CH3COOHNOORHNHSCH3CH3COOHNOORHNSOCH3CH3COOHHHHNROHO-CO2HNSCH3CH3COOHHHNROH2NHSCH3CH3COOHHNROCHOH2OH2O青霉酸青霉噻唑酸青霉醛D-青霉胺CO2HHNROCHO青霉醛酸-CO2NSCH3CH3COOHNHOOCR青霉二酸H2O-CO2酸性条件下碱性条件下NSOCH3CH3COOHHHHNRONS-OCH3CH3COOHHHHNROβ-lactamaseOH-OHHNSOCH3CH3COOHHHHNROHO青霉酸NHSOCH3CH3COOHHHNROOH-CO2HSCH3CH3COOHNHRCOHNHNSCH3CH3COOHHHNRO青霉噻唑酸H2NHSCH3CH3COOHHNROCHO青霉醛D-青霉胺+青霉素的前体药物NSOCH3CH3COOHHHHNOONCH2CH3H2NOCH2CH3普鲁卡因青霉素NHNHNSOCH3CH3COOHHHHNO苄星西林(二)、半合成青霉素青霉素的缺点：不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄及过敏反应半合成青霉素类分类：耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素青霉素与β-内酰胺酶抑制剂的复合物。1.耐酸青霉素天然青霉素中青霉素V可以口服，不易被胃酸破坏。说明具有耐酸性质，虽其抗菌活性低于青霉素G,但其耐酸的性质值得注视。它的结构与青霉素G的差别是6位酰胺基上是苯氧甲基，为吸电子基团，可降低羟基上的电子密度，从而阻止了侧链羰基电子向β-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，根据同系物原理设计合成了在酰胺基α位引入O、N、X等电负性原子的衍生物。NSOCH3CH3COOHHHHNONSOCH3COOHHHHNON3OCH3CH3NSOCH3COOHHHHNOOCH3H3C阿度西林非奈西林丙匹西林2.耐酶青霉素CONHNSOCH3H3CCOOHNSOCH3CH3COOHHHHNOOCH3H3CONSOCH3CH3COOHHHHNOOCH2CH3甲氧西林萘夫西林NSOCH3CH3COOHHHHNOOCH3H3CONSOCH3CH3COOHHHHNOOCH2CH3β-lactamaseresistantNSOCH3CH3COOHHHHNOOCH3H3CONSOCH3COOHHHHNOOCH3NSOCH3COOHHHHNOH3COOCH3β-lactamasesensitive苯唑西林系列NSOCH3CH3COOHHHHNOONCH3R1R2苯唑西林R1=HR2=H氯唑西林R1=HR2=Cl氟氯西林R1=FR2=Cl双氯西林R1=ClR2=ClNSOCH3CH3COOHHHNN美西林NSOCH3CH3COOCH2OCOC(CH3)3HHNN匹美西林3.广谱青霉素NSOCH3CH3COOHHHNHOHOHNH2NSOCH3COOHHHNHONSOCH3CH3COOHHHNHOHNH2HONH2OCH3青霉素N氨苄西林阿莫西林NSOCH3CH3COOHHHNHONSOCH3CH3COOHHHNHOHO2CHO3S羧苄西林磺苄西林NSOCH3CH3COOHHHNHOHNHNSOCH3COOHHHNHOHNHNNOOH3CH2COCH3NNOOHNSOCH3CH3COOHHHNHOHNHNNOH3CO2SO哌拉西林阿帕西林美洛西林NSOCH3COOHNHCHONHOHNHNNOOH3CH2COCH3NSOCH3CH3COOHOCH3NHOHO2CNSOCH3CH3CO2CH2OCOC(CH3)3HHNHOHNH2SHOHO替莫西林福米西林匹氨西林阿莫西林Amoxicillin化学名为(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物((2S，5S，6R)-3，3-Dimethyl-6-[(R)-(-)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylicacidtrihydrate)。又名羟氨苄青霉素。NSOCH3CH3COOHHHHNO,3H2OHH2NHO化学稳定性NSOCH3CH3COOHHHNHOHOHNH2NSOCH3CH3COOHHHHNOHOHNH2HNSCH3CH3COOHHHNSOCH3CH3COOHHHOHOHNH2HNOHOHOHNNHHOHHNONSOCH3CH3COOHHHnNSOCH3CH3COOHHHNHOHNH2HOHNSOCH3COOHHHHNOHOHH2NHOCH3HNSCH3COOHCH3NHHNHOOO各种糖类(葡萄糖和葡聚糖)和多元醇在碱性条件下均能加速其分解，发生分子内成环反应，生成2，5-吡嗪二酮。因此不宜采用葡萄糖溶液作为稀释剂(三)、青霉素的构效关系1.6位的侧链主要决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在