浅谈建立药学研究质量管理规范的必要性与可行性

中南药学2013年3月第11卷第3期　CentralSouthPharmacy.September2013,Vol.11No.3浅谈建立药学研究质量管理规范的必要性与可行性摘要：本文结合现有法规要求及我国药物研发机构研发状况，分析药学研究质量管理规范建立的必要性，提出药学研究质量管理规范建立的可行性。为提升我国药物研发水平，迫切需要建立行之有效的药学研究质量管理规范。关键词：药学研究；质量体系；质量管理规范；药品注册；CMC；必要性；可行性中图分类号：RXXX　　　　文献标识码：A　　　　文章编号：1672-2981(2015)00-0000-00doi:10.7539/j.issn.1672-2981.2015.00.000NecessityandfeasibilityofestablishmentofgoodpracticeforCMCstudyAbstract:AnalyzedthenecessityofestablishmentandenforcementofgoodpracticeforCMCstudyunderthecurrentregulatoryrequirementsandthestatusofdrugR&Dinstitutions,putforwardthefeasibilityforestablishingofgoodpracticeforCMC.ItisnecessarythatestablishgoodpracticeforCMCstudytopromotethelevelofdrugR&DinChina.Keywords:pharmaceuticaldevelopment;qualitysystem;goodpractice;drugregistration;CMC;necessity;feasibility作者简介：Tel：[phone]，E-mail：[e-mail]1药物研发经历临床前的药物发现、筛选与设计、药学研究和药理毒理研究以及临床试验的过程，药学研究属于其中非常重要的一个环节。药学研究在欧美发达国家称之为CMC（chemistry，manufacturingandcontrol，化学、生产及控制）研究，研究资料的真实性、准确性和完整性是进行药品注册申报的基本要求，而衡量药学研究阶段研究过程规范性程度的法规文件尚不健全，药品注册研制现场核查中药学部分的相关要求亦无质量体系建立及有效运作方面的内容，也无需要遵循一定规范的要求，仅仅从注册申报资料的角度判断结果的合规性与否[1]。药学研究活动同其他药物研发活动一样应遵循一定的规律，树立质量源于设计的意识，加强过程控制和质量保证工作，提高研发项目实施的针对性，提升研发管理水平，非常有必要建立推行药学研究质量管理规范。本文就药学研究质量管理规范建立的必要性和可行性提出一些建议，供我国制药企业的药物研发部门和药物研发公司及药学研究机构参考。1药学研究范围及目标任务药学研究在整个药物研发过程中的地位和作用毋容置疑，主要包括提取工艺研究、发酵工艺研究、合成工艺研究（合成路线确定、晶型研究、结构确证、合成工艺优化及放大）、制剂处方工艺研究（处方前研究、处方筛选与优化、工艺优化、体内外相关性研究、包材相容性研究、工艺放大）、车间放大和中试样品制备、质量研究和方法学验证（原料药及制剂分析方法建立、分析方法验证、质量标准确定）、稳定性研究（影响因素试验、加速试验及长期稳定性试验、配伍稳定性研究）以及样品检测等[2]。2007年修订的《药品注册管理办法》第二十一条即有明确说明：“为申请药品注册而进行的药物临床前研究，包括药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究等。”其中“药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性”属于药学研究范畴。根据开发的目标可分为探索性研究和对比性研究，其中创新药的CMC研究具有阶段性的特征[3]。药学研究部分的研究结果对应ICHCTD格式申报资料中的Module3Quality部分内容，主要涉及的学科包括药物化学、药剂学、药物分析等。药学研究的目标任务是建立可工业化大生产的生产工艺及质量标准和控制策略。2药学研究质量管理规范概述规范是约定俗成或明文规定的标准，是一系列规章制度的高度统一体，有各种各样的规范，如管理规范、职业规范、执业规范、业务规范、行为规范，英文称之为“norms”，亦称为“goodpractice”。质量管理规范是质量管理体系的一部分，是确保质量体系运行的一种规范性文件，在药品整个生命周期的不同阶段都有相应的质量管理规范，从而保障药品的安全、有效和质量控制，CentralSouthPharmacy.April2013,Vol.11No.3　中南药学2013年3月第11卷第3期2统称为GxP，药物研发阶段有药物非临床研究质量管理规范（简称GLP）、药物临床试验质量管理规范（GCP），生产阶段有药品生产质量管理规范（GMP）、中药材种植质量管理规范（GAP），流通阶段有药品经营质量管理规范（GSP），世界卫生组织及欧盟称之为药品分销质量管理规范（GDP），使用阶段有药品使用质量管理规范（GUP）或称之为优良药房工作规范（GPP），而药物研发阶段主要分为药学研究、药理毒理研究和临床研究，其中安全性评价试验需执行GLP，临床试验需执行GCP。目前临床前的药学研究阶段尚未建立统一的格式和内容的质量管理规范。质量管理体系亦称质量体系，是国际标准化组织（ISO）在1987年提出的概念，现在执行的标准是ISO9001：2015等一系列文件，已经被广泛借鉴到药品相关领域，ICH于2008年颁布Q10（制药质量体系，pharmaceuticalqualitysystem，PQS），涵盖了药品生命周期全过程。建立并执行良好的研发质量管理体系是形成良好的药品质量的关键[4]。而构建质量管理体系的有效办法是实施质量管理规范，实施药学研究质量管理规范的目的正是为了构建符合药物研发机构实际和发展需要的研发质量管理体系，目标要素之一也是建立药学研究质量管理体系。质量管理规范的实施则是通过制订质量管理体系文件比如管理制度、技术标准及一系列标准操作规程（SOP）来实现。质量管理规范的内容一般应包含对硬件、软件和湿件（人员）三方面的要求，软件即是指制度和操作文件。3药学研究质量管理规范建立的必要性3.1更好的落实《药品注册管理办法》相关要求2007年修订的《药品注册管理办法》第二十三条规定：“药物研究机构应当具有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，并保证所有试验数据和资料的真实性”[5]，建立药学研究质量管理规范是将本条要求加以落实的有效措施，也是加强药物研发监督管理的需要。药学研究过程涉及到项目的立项管理、进度管理、费用管理、人员管理、采购管理、质量管理等内容，其中质量管理是控制药品质量的重要活动，是体现QbD（qualitybydesign，质量源于设计）理念和方法的关键。实施药学研究质量管理规范、建立质量体系有助于确保药物研究的整体性和全面性，提升注册申报资料的质量，保证提交的申报资料能达到药品审评技术评价的要求[6]。3.2有助于药学研究过程质量体系的建立根据质量源于设计的思想，在药学研究场所、设施、仪器设备及人员都落实了的情况下，建立各种工作机制和流程及质量管理制度是非常必要的，属于顶层设计的范畴，是企业研发管理水平的体现，也是确保药学研究质量和顺利通过注册审批的重要手段，药学研究机构在遵循相关指导原则的同时，应将指导原则的内容结合本机构的实际情况整合到质量管理体系当中，不断提高研发管理水平和研发效率。药学研究质量体系和质量管理规范的建立和实施虽然不能解决研究过程中遇到的种种细节问题，但对于科学合理的设计研究项目和试验方案、加强试验审核和过程控制、规范化开展研究工作，增强研究工作的针对性和有效性具有重大现实意义，能使整个研发的重点更明确，研发的进度更易于掌控，研究范围更清晰。药学研究质量体系是研发体系的重要组成部分，是实施研发项目管理的基础，对树立研发全过程全面质量管理理念有巨大的益处，就药物研发项目而言，药学研究是其中重要的一环，而其质量更是重中之重，研究的深度、进度都要服务于研究的质量。随着药物研发分工的不断发展，从事药学研究的外包服务机构越来越多，迫切需要通过药学研究质量管理规范的实施来构建机构内部的质量管理体系。3.3药学研究机构自身发展的需要药学研究机构是知识密集型组织，知识管理的作用尤为重要，通过药学研究质量体系的建立能不断巩固和提升知识管理的水平，将研发人员的经验积累通过文件化的形式形成企业的无形资源，尤其是隐性知识如难以言传的工作经验、思维方式、工作技巧、特殊能力等需要通过研究方案、研究计划、研究总结报告等文件形式加以总结提高。仿制药由于原研药品已经上市，具有足够临床安全性和有效性证据，仅需证明质量与原研药品一致，因此药学研究是至关重要的，一些先进理念如QbD、PAT（processanalyticaltechnology，过程分析技术）、DOE（designofexperiments，实验设计）、质量量度等的引入在实际应用过程中需要不断深入的认识和理解，需要将这些理念、手段与药学研究过程中形成的文件如可行性调研报告、立项报告、研发方案、处方工艺开发方案、质量研究方案、分析方法验证方案、稳定性试验方案、各种试验总结报告、注册申报资料等形式与内容紧密结合起来，实现质量方针等质量体系目标要素。4药学研究质量管理规范建立可行性的探讨4.1药学研究质量管理规范建立的依据作为规范药学研究活动和行为的药学研究质量管理规范，其制定必须以《药品管理法》、《药品注册管理办法》及相关法律法规为依据，紧紧围绕药学研究所要解决的问题，对关键资源要素提出指导原则和约束机制。其内容应有一定普遍适用性、有效性和针对性，能充分考虑我国药物研发机构当前的水平，并应有一定的前瞻性。建议可由行业协会组织起草并加以贯彻施行。已有药监机构发布在本行政区域试行的药学研究质量管理规范文本[7]。4.2药学研究质量管理规范的内容格式框架围绕药学研究的目标任务，借鉴2010年版中国GMP的理念、思想，药学研究质量管理规范的主体内容可分为以下几个板块：总则、质量管理、机构与人员、场所与设施、仪器设备、实验材料、文件管理、实验记录及档案、自查与监督检查[8]，见表1。4.3药学研究质量管理规范重点内容阐述4.3.1组织机构设置与人员配置药学研究工作内容较多，需要建立责权明晰的组织架构，核心部门有化药合成部、制剂开发部、质量研究部、注册部、专利信息部、项目管理部等，要明确各个部门的职责范围，建立关键岗位说明书。有些单位还设置研发QA的岗位，称之为中南药学2013年3月第11卷第3期　CentralSouthPharmacy.September2013,Vol.11No.33表1药学研究质量管理规范整体框架Tab1FrameworkofgoodpracticeforCMCstudy序号（No.）章节（chapters）主要内容（maincontents）1总则规范制定的目的、意义及适用范围2质量管理研究工作质量保证与控制、项目风险管理、研究实施过程质量管理及人员的培训、质量管理体系文件建立确保质量管理体系有效运行和持续改进3机构与人员建立质量管理机构，有组织架构图，明确药学研究机构各部门、岗位的职责，确立关键岗位如药学研究质量管理负责人、药学研究质量管理专员、药学研究项目负责人的资质要求和主要岗位职责以及人员的继续教育和培训4场所与设施实验室及设施应满足药学研究项目工作开展的要求5仪器设备购置必要的仪器设备，建立仪器设备的使用、维护保养的操作规程，做好各种记录和标识，防止误操作6计算机系统及信息管理系统计算机硬件和软件程序配置、验证及计算机信息管理系统安全性、可靠性，确保计算机系统及信