中枢神经系统抗感染药物合理使用

中枢神经系统抗感染药物合理使用新华医院药学部王星翘中枢神经系统感染对于临床医师而言，药物治疗中枢神经系统感染是一个挑战。中枢神经系统感染通常是由于致病微生物引起的。感染发生部位是抗生素难以穿透而防御系统缺乏的部位。尽管使用强力抗生素，其发生率和病死率仍保持在较高水平。在中枢神经系统发生一系列感染：如脑膜炎、脑脓肿以及中枢神经系统内植入人工设备合并感染等。还包括细菌、病毒、真菌、和寄生虫。本课件主要讲述细菌引起的神经系统感染。中枢神经系统解剖生理恰当的治疗中枢神经系统感染，首先必须了解它的解剖和生理特性。大脑和脊髓被一层保护性的膜覆盖。这层模叫做脑脊膜，其内充满着脑脊液，脑脊液能够减少和缓解外界创伤造成的闹震荡。脑脊膜由三层纤维性的组织组成：软脑脊膜，蛛网膜，硬脑脊膜。软脑脊膜居于最内层覆盖在脑膜上，附着于大脑外层。软脑脊膜和蛛网膜统称软脑膜，硬脑脊膜连接于脊柱的骨膜。中枢神经系统解剖生理血脑屏障：血脑屏障对于保护大脑和维持脑脊液的内环境稳定起着决定性的作用。实际上存在两个屏障：血脑屏障和血脑脊液屏障。血脑脊液屏障位于脉络丛和血管周围，形态学上的特征是可通透的毛细血管。可允许蛋白和大分子自由通过。血脑屏障是由大脑血管的内皮细胞组成，它将血液和脑间质分隔开来。血脑屏障的表面积比血脑脊液屏障表面积大5000多倍。因而，血脑屏障对大脑的稳定作用起着关键的作用。很多抗生素无法穿透血脑屏障，尤其是低脂溶性的药物。中枢神经系统解剖生理脑脊液：ph值为弱酸性（正常为7.3），正常情况下脑脊液中蛋白质的浓度为小于50mg/dl，糖的含量大约为血糖的60％，白细胞数量也是非常少。当脑膜存在炎症时（例如脑膜炎），脑脊液的成分会发生改变。脑脊液蛋白质浓度会血糖含量会因此分析脑脊液的生化变化有助于脑膜炎的诊断各种脑膜炎的脑脊液结果病原菌Wbc计数占优势的细胞种类蛋白糖细菌性500PMN升高下降真菌10~500MN升高不固定病毒10~200PMN,MN不固定正常MN:单核细胞PMN：多形核中性粒细胞Wbc：白细胞硫唑嘌呤，非甾体抗炎药脑膜炎脑膜炎－通常是指蛛网膜下腔的炎症和感染。硬膜下脓肿－指蛛网膜和硬脑脊膜之间的脓肿。是最常见的中枢神经系统感染。细菌性脑膜炎其他病原微生物（病毒，真菌等）无菌性脑膜炎（药物，化学刺激）细菌性脑膜炎的病原菌新生儿（2个月）儿童，成年（60岁）老年人(60岁)术后闭合性脑损伤开放性脑损伤B组链球菌肠杆菌革兰氏阴性杆菌（克雷伯，沙雷菌等）肺炎球菌奈瑟脑膜炎球菌金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌流感嗜血杆菌微生物感染途径新生儿（2个月）——脑膜炎通常由产道内获得或者从院内获得。儿童、成人——脑膜炎通常由社区性肺炎球菌和脑膜炎奈瑟菌引起。老年人——脑膜炎也是随年龄增加，对肺炎球菌和脑膜炎球菌的易感性也在增加。偶尔革兰氏阴性杆菌也可在脑膜炎患者中分离出来，李斯特菌也是对伴有免疫功能缺陷的老年人严重的致病菌。术后、开放式脑损伤——脑膜炎大部分由革兰氏阴性杆菌引起，少部分是由葡萄球菌特别是金黄色葡萄球菌引起。神经系统术后的脑膜炎通常是由耐药菌如肠菌属和绿脓杆菌引起。闭合性脑损伤——尤其伴有鼻漏和耳漏的患者，可有流感嗜血杆菌引起脑膜炎。发病机制和生理过程发病机制：脑膜炎可以从血行播散发展而来（最常见发病机制）。血行播散的来源通常来自于脑脊膜的周围（如中耳炎，鼻窦炎），或者是通过创伤或手术致病菌直接种植在感染部位。当细菌存在多糖和鞭毛等表面结构就可以轻松通过机体防御（血脑屏障），而机体的防御机制不足以清除细菌，细菌得以迅速繁殖，从而产生一系列复杂的病理生理过程。最终导致脑膜炎发生。发病机制和生理过程生理过程：血脑屏障的炎性反应结果可导致白蛋白流入大脑产生水肿脑水肿致使颅内压升高改变大脑的血流大脑血管自动调节异常大脑损伤糖皮质激素可减轻炎症改善预后。使用药物注意一些抗生素可以加重脑膜炎的炎性反应，特别是青霉素和头孢菌素类药物。β类酰胺类抗生素使细菌细胞壁溶解，细胞壁的大量产物在疾病早期就释放出来，细胞壁的这些成分增强了炎性反应。丧失听力，抽搐——最常见后遗症强调早期使用皮质激素可减轻后遗症急性细菌性脑膜炎临床表现发热颈项强直神志改变抽搐易激惹厌食头痛畏光恶心、呕吐局灶神经损伤脓毒性休克抗生素对脑脊液的穿透性A:氯霉素，甲硝唑，复方新诺明，利福平B:青霉素，头孢菌素类，其他β类酰胺类(氨曲南，克拉维酸，亚安培南)，喹诺酮类，其他（万古）C:阿米卡星，庆大霉素，妥布霉素，大环内酯A:本身对脑脊液通透性好B:当存在脑膜炎，可充分穿透C:穿透性欠佳综合评价氨基甙类：治疗指数较低，脑脊液中很难达到有效浓度，另外脑脊液的酸性性质可降低抗菌活性，可给予鞘内注射但需要外科植入器，早期不可能实现。氟喹诺酮类：虽然有的穿透性较好（环丙沙星，氧氟沙星）大约20％～30％，但是应用标准剂量时，脑脊液中的浓度还是很低。而且潜在的神经毒性和临床上不能应用过大剂量（1μg/ml），受到了很大限制。氯霉素，甲硝唑，甲氧苄啶，利福平：高脂溶性药物，穿透性高药物。三代头孢，青霉素，万古：30％血药浓度仍可治疗脑膜炎头孢哌酮：它与血清蛋白高度结合，不能穿透脑脊液中。常见细菌性脑膜炎治疗病原菌推荐治疗其他治疗脑膜炎球菌pg或氨苄西林头孢噻圬，头孢他啶，氯霉素肺炎球菌pg或氨苄西林万古＋头孢他啶或利福平、磺胺金黄色葡萄球耐青霉素耐甲氧西林新青霉素Ⅱ万古＋利福平万古磺胺＋利福平阴性杆菌头孢他啶哌拉西林＋庆大、环丙沙星、亚安培南案例1.肺炎球菌脑膜炎1例某男A.L56岁，因发热和意识丧失被送入急诊室。在过去几天他曾有间断的发热、寒战、逐渐加重的排痰性咳嗽。医疗档案提示他患有高血压，2型糖尿病，溃疡性疾病和慢性阻塞性肺病。有30年吸烟史，目前服用：氢氯噻嗪隔50mgqod，茶碱300mgtid，格列吡嗪5mgbid，法莫替丁20mgbid，环丙沙星250mgbid。实验检查诊断提示是肺炎球菌性脑膜炎。肺炎球菌性脑膜炎的易患因素：吸烟，糖尿病，慢性肺病。成年人的经验性治疗在世界范围内，肺炎球菌对青霉素G耐药成为令人忧虑的问题。在对青霉素敏感的情况下通常选用大剂量（20～24万单位），如果再进一步加大剂量会产生神经毒性（高钾血症、抽搐、脑病）。对青霉素耐药，头孢曲松、头孢噻圬都是非常有效的。第一代先锋霉素头孢唑啉对肺炎球菌有很好的活性，但穿透性差限制了应用。三代的头孢他啶则有很好的穿透性，但对肺炎球菌活性较低也限制了应用。头孢呋辛虽也具有很好的穿透力，但活性均低于头孢曲松和头孢噻圬。而对于完全耐青霉素的患者，建议单独应用大剂量的万古霉素（成年人3～4g）。根据研究联合应用万古霉素＋头孢曲松，或者万古霉素＋利福平疗效均优于单独用药。成年脑膜炎患者的激素治疗当A.L存在意识状态改变，症状和体征属于暴发性的过程。如：昏迷、低血压、心率过快，是可以使用地塞米松的。但另一方面，A.L有糖尿病，血糖不断升高，还患有溃疡病，大剂量的地塞米松可能使A.L的意识状态更加难以评价。因而。只有要细菌诊断明确，可以应用地塞米松每6小时8mg，在头孢曲松开始治疗之前应用，连续4天。如果应用了激素，推荐使用头孢曲松和利福平联合用药。为了控制血糖，推荐使用胰岛素。并且给予抑酸剂护胃治疗。案例2.革兰氏阴性菌性脑膜炎1例R.p,男性，40岁体重80kg因颈椎手术入院，手术过程需撕裂硬膜。在术后第三天，手术部位有分泌物，并出现发热，体温38.2度。分泌物检查提示少量革兰氏阳性菌和中量的革兰氏阴性菌。于是开始头孢唑啉1g，tid治疗。第二天出现认知障碍。脑脊液检查如下：白细胞3000（正常5），多形核白细胞85％，糖20mg/dl（正常范围的血糖的60％），蛋白280mg/dl（正常50），脑脊液大量革兰氏阴性杆菌。阴性杆菌的流行病学和病原学革兰氏阴性菌性脑膜炎的易患因素包括：新生儿、高龄、体弱、头部开放性损伤。和像R.R一样的神经手术。尤其对于院内感染所致耐药病原菌致死率很高。选择药物很少。肺炎克雷伯肠杆菌沙雷氏杆菌变形杆菌绿脓杆菌沙门菌革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌的经验治疗R.R的经验性治疗应该包括三代头孢：头孢噻圬，头孢曲松，头孢他啶。这三种药物有很好的抗菌活性，却穿透率高。不推荐使用头孢哌酮，因为它对血脑屏障的透过性不稳定，而且和其他头孢三代药物相比作用没有优势。肠杆菌脑膜炎的治疗R.R手术部位分泌物和脑脊液培养结果：致病菌——阴沟杆菌耐药：头孢曲松、头孢噻圬、哌拉西林、氨曲南、氯霉素敏感：亚胺培南、复方磺胺、庆大霉素、妥布霉素、环丙沙星。什么样的抗生素对R.R适合呢？？？亚胺培南环丙沙星复方磺胺氨基甙类药敏显示敏感，但亚胺培南和其他药物比较，有诱发癫痫发作的倾向，对于R.R不适用。美罗培南没有诱发癫痫的倾向，可供选择。药敏显示敏感，但脑脊液中的药物浓度比较低，另外氟喹诺酮对神经系统的副作用也有诱发癫痫的可能，只可作为多重耐药的储备用药。TMP-SMZ对除绿脓杆菌以外的大多数革兰氏阴性菌有很好的抗菌活性，也有很好的穿透血脑屏障能力。最适合。庆大霉素因为穿透能力较低限制了他的使用，鞘内注射可达到有效的治疗浓度，而且，重复鞘内注射可导致疼痛性蛛网膜炎，病死率也很高。腰椎注射也不能在脑室内达到治疗浓度。治疗方案确定停用头孢唑啉，改用复方磺胺，每天每千克体重15mg，分三次静脉输入。对于R.R就是400mgtid。因为复方磺胺水溶性较差，静脉输注时必须将400mg注射液溶解在5％的500mlGS中并且输注时间要1小时以上。对于革兰氏阴性杆菌脑膜炎的治疗时间没有确定，因为这些细菌导致的脑膜炎发病率和病死率都很高耐药性也在增加，建议治疗21天。案例3.葡萄球菌脑膜炎T.A，女性21岁，既往有先天脑积水，因为进行性意识改变和发热被收入到神经外科。为了控制脑积水，T.A多次放置过分流器。1个月前置入脑室腹膜分流器，之前，分流器功能正常。近几天，T.A出现越来越严重的定向力障碍，颈项强直和39.5度的高热。CT显示脑室扩大合并脑积水。病例档案：因癫痫服用苯妥英钠。过敏药物：磺胺（严重皮疹）。实验检查：白细胞较高，脑室液革兰氏染色：大量阳性球菌。病理分析T.A看起来似乎存在继发于分流器感染的脑膜炎。对脑积水的最重要的治疗方法是应用分流器将脑脊液分流到人体的其他部位，如腹膜、心房等。这样可以缓解脑脊液的压力，降低死亡率。而设备感染是分流器丧失功能的最常见原因。存在皮肤上的微生物是脑脊液分流器感染的常见致病菌。葡萄球菌占75％。T.A脑脊液涂片革兰氏染色中的阳性球菌强烈提示为葡萄球菌感染。鉴定凝固酶阴性和阳性可以鉴别金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌。脑脊液分流器感染的治疗T.A的脑室液培养结果显示：表皮葡萄球菌。药敏测试结果：头孢唑啉、万古霉素、利福平、复方磺胺敏感。应采取什么治疗？脑脊液分流器感染的治疗万古霉素是脑脊液分流器感染时可选用的药物，应立即给予使用。而葡萄球菌有60％的耐药菌对头孢霉素形成耐药，因为葡萄球菌产生的多糖蛋白复合物可保护自身不受杀灭，所以头孢霉素不作首选。虽然复方磺胺敏感，但是T.A对此类药物过敏，不宜使用。利福平敏感，但单独应用会很快出现耐药，不推荐单独使用，与万古霉素合用有协同作用，但应注意酶促作用，对服用苯妥英钠浓度会降低。脑脓肿在脑炎阶段，通常发生在感染的前9到10天，其特征为包含有坏死灶的浸润，周围被水肿的脑组织包裹。包裹形成通常在感染的第10～14天。会逐渐变厚。在脑炎的早期阶段，单独应用药物治疗可能控制得住感染，而包裹已经充分形成则须进行外科手术。否则不宜手术。如果是暴发性发生，必须进行抗生素治疗，手术也应尽快进行。抗菌治疗脑脓肿抗生素应该覆盖可能的病原菌。青霉素对需氧菌有效，甲硝唑对厌氧菌有效。如果怀疑脑脓肿是由革兰氏阴性细菌引起，如耳炎、创伤、神经手术相关性的脑脓肿，可选用三代头孢。葡萄球菌脑脓肿选用万古霉素。中枢感染治疗的特殊不良反应1.头孢曲松引起的胆囊假性结石2.万古霉素引起的红人综合征胆囊假性结石患者在使用头孢曲松治疗过程中会出现食欲降低，上腹部疼痛。这是因为以胆道为主要排泄途