抗磷脂综合征

抗磷脂综合征（antiphospholipidsyndrome，APS）一、概述•抗磷脂综合征（anti-phospholipidsyndrome,APS）是指由抗磷脂抗体（APL抗体）引起的一组临床征象的总称，主要表现为血栓形成，习惯性流产及血小板减少等。在同一患者可仅有上述一种表现，也可同时有多种表现。APS是一种自身免疫性疾病。APL抗体包括狼疮抗凝物（LA）和抗心磷脂抗体（ACA），在临床上由于抗心磷脂抗体（ACA）的特异性更强，与上述临床表现关系更密切，因而也称为抗心磷脂综合征（anti-cardiolipinsyndrome,ACS。一、概述•APL是一组对机体带磷脂负电荷的蛋白复合物产生的特异性自身抗体，机体内某些血浆蛋白如β2糖蛋白（β2－GPI)的分子上带有ACA的抗原决定簇，ACA与β2-GPI结合后能识别带负电荷的磷脂复合物，并使β2－GPI的表面结构发生变化而出现被ACA识别的表位，β2－GPI具有抑制凝血酶原、抑制二磷酸腺苷（ADP）等引起的血小板聚集及其表面生成凝血酶、并阻滞磷脂依赖性凝血反应，当ACA与其反应后易形成血栓。二、发展历史三、APS分类•根据病因分类：（1）原发性抗磷脂综合征；（2）继发性抗磷脂综合征：原因有SLE和其他自身免疫性疾病、淋巴增生性疾病，肿瘤、感染（细菌、病毒、原虫），炎症、药物等。三、APS分类•根据抗体分类：（1）狼疮抗凝因子血栓综合征：伴LA持续阳性，往往引起静脉血栓（2）抗心磷脂抗体综合征：伴ACA持续阳性，主要引起动脉血栓；（3）混合性抗磷脂综合征：指LA、ACA同时阳性。虽其病因、发病机制、临床表现、试验室检查、诊断和治疗不同，但两种综合征均伴有血栓、流产和血小板减少。三、APS分类•根据临床表现分类：分V型Ⅰ型：发生率为46％，以深静脉血栓形成为主Ⅱ型：发生率为21％，以动脉血栓形成为主。Ⅲ型：发生率为27％，主要指视网膜动静脉和脑血管栓塞Ⅳ型：较少见，约占5％，为以上3型混合组成。Ⅴ型：为胎儿丢失综合征，胎盘血管血栓引起流产，又称胎儿流产综合征。此种分型对临床治疗更有意义。APS临床表现•一、动、静脉血栓形成•APS血栓形成的临床表现取决于受累血管的种类、部位和大小，可以表现为单一或多个血管累及。APS的静脉血栓形成比动脉血栓形成多见。静脉血栓以下肢深静脉血栓最常见，此外还可见于肾脏、肝脏和视网膜。动脉血栓多见于脑部及上肢，还可累及肾脏、肠系膜及冠状动脉等部位。肢体静脉血栓形成可致局部水肿，肢体动脉血栓会引起缺血性坏疽，年轻人发生中风或心肌梗死应排除PAPS可能。APS的临床表现多是由血栓形成，栓塞及栓塞后缺血导致器官功能的损害所引起的•1907年Wassermann建立梅毒诊断方法•1950年Moore等SLE梅毒血清反应生物学假阳•1957年Conley和HertmanBFP-STS的SLE中有一种特异的抗凝物Feinstein和Rapaport命名LA•1983年Harus发现心磷脂抗体抗磷脂抗体（APL）的认识过程APS临床表现•二、反复习惯性流产•胎盘血管的血栓导致胎盘功能不全，可引起习惯性流产、胎儿宫内窘迫、宫内发育迟滞或死胎。典型的APS流产常发生于妊娠10周以后，但亦可发生得更早，这与抗心磷脂抗体（ACA）的滴度无关。APS孕妇可发生严重的并发症，早期可发生先兆子痫，亦可伴有溶血、肝酶升高及血小板减少，即HELLP综合征Hemolysis,ElevatedLiverenzymesandLowplatelets。APS临床表现•三、血小板减少•血小板减少是APS表现之一，APL是直接针对细胞膜的抗体，可引起自身免疫性溶血性贫血，有报道特发性血小板减少性紫癜的患者中30％APL阳性，APL与血小板膜磷脂结合，能激活血小板，使其集聚加速，从而导致血小板减少。ACA引起血小板减少的机制：ACA与血小板内膜磷脂结合,增加单细核巨噬细胞系统对血小板吞噬和破坏,导致血小板减少；ACA促使血小板激活，从而易于形成血栓，同时血小板消耗性减少。APS临床表现•四、其他临床表现•网状青斑是APS最常见的皮肤表现（手臂和腿部的网状青斑呈咸牛肉样改变），约见于80％的患者，非脑卒中的神经系统表现常由小血管栓塞性疾病引起，可为精神紊乱或一过性缺血性发作。最近文献报道，ACA和神经精神障碍有关，中枢神经系统病变者的ACA阳性者，可表现为癫痫、偏头痛、短暂性脑缺血和一过性黑朦、精神异常、偏瘫、脑梗死等，某些非栓塞性神经疾病如舞蹈病、吉兰－巴雷综合征等亦与ACA有关。APS临床表现•五、暴发性抗磷脂综合征（CAPS）•CAPS是APS少有的一种形式，临床特点是伴有肾损害的3个以上的多脏器血栓症，病理组织学有多发性血管阻塞征象，常表现为多器官衰竭，诱因包括感染，手术，停止抗凝药物治疗等，多数患者表现为肾受累，急性呼吸窘迫综合征，多发微血管内血栓形成等。在APS中发生率低于1%，病死率高于50%。APS的诊断•APS的诊断主要依靠临床表现和实验室检查，还必须排除其他自身免疫病和感染，肿瘤等疾病引起的血栓。•目前国内外通用第8届国际抗磷脂抗体研讨会标准（1998年日本札幌），标准如下：APS的诊断•临床标准•1．血管栓塞：在任何组织或器官发生一次或一次以上的动脉、静脉或小血管性血栓，除了浅表静脉血栓外，血栓必须为影像学、多普勒检查或组织病理学证实，组织病理学证据为在无明显血管壁炎症的情况下存在血栓；APS的诊断•临床标准2．与妊娠有关的疾病：（1）形态正常的胎儿，在妊娠第10周或10周以后，发生1次或1次以上不明原因的死亡，通过超声或直接肉眼检查证实胎儿形态正常；（2）在妊娠第34周或34周前，由于严重的先兆子痫、子痫或严重胎盘功能不全，形态正常的新生儿发生1次或1次以上的早产；（3）排除了母亲解剖或激素方面的异常及父母染色体方面的病因，在妊娠10周前，发生3次或3次以上不明原因的连续性习惯流产。APS的诊断•实验室标准1．用标准化酶联免疫吸附实验，测定β2糖蛋白1依赖的抗心磷脂抗体、间隔至少6周、2次或2次以上血液中存在中、高滴度的抗心磷脂抗体IgG和／或IgM；2．间隔至少6周，2次或2次以上，按国际血栓和止血学会（狼疮抗凝物质／磷脂依赖抗体分会）指南，在血浆中检测到狼疮抗凝物质。APS的诊断在临床指标中存在一项，且实验室检查也存在一项以上可以诊断APS。一个有中高滴度ACA或LA阳性的患者，有以下情况应考虑APS可能：①无法解释的动脉或静脉血栓；②发生在不常见部位的血栓（如肾或肾上腺）；③年轻人发生的血栓；④反复发生的血栓；⑤反复发作的血小板减少；⑥发生在妊娠中晚期的流产。鉴别诊断•静脉血栓需与蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ缺陷症、血栓性血小板减少性紫癜、纤溶异常、肾病综合征、阵发性夜间血红蛋白尿、白塞病及与口服避孕药相关的血栓等疾病相鉴别。动脉血栓需与高脂血症、糖尿病血管病变、血栓闭塞性脉管炎、血管炎、高血压等疾病相鉴别。鉴别诊断•需要注意的是APL的出现并不一定发生血栓，约12%的正常人中可以出现IgG或IgM类ACA抗体阳性。梅毒和AIDS、Lyme病、传染性单核细胞增多症、结核等疾病分别有93%、39%、20%、20%的抗磷脂抗体阳性率。一些药物如酚噻嗪，普鲁卡因酰胺、氯丙嗪、肼苯达嗪、苯妥英钠、奎宁,普奈洛尔和口服避孕药也可以诱导出APL；另外，有一些恶性肿瘤如黑色素瘤、肾母细胞瘤、肺癌、淋巴瘤和白血病等亦可出现ACA或抗2-GPⅠ抗体阳性。———————————————————————————•肯定的诊断1．有2个或2个以上的下列临床表现：（1）复发性自发性流产（2）静脉血栓（3）动脉闭塞（4）下肢溃疡（5）网状青斑（6）溶血性贫血（7）血小板减少2．伴有高水平的ALP抗体（IgG和IgM5SD)•可能的诊断1个临床表现和高滴度的APL抗体，或2种及2种以上临床表现和低滴度的APL抗体（IgG和IgM,2-5SD)———————————————————————————Alarcon-Segovia等对APS的诊断标准（1989）原发性APS的分类标准（1988，Asherson）———————————————————————————•临床表现：①静脉血栓；②动脉血栓；③习惯性流产；④血小板减少•实验室指标：①IgGAPL（中/高水平）；②IgMAPL（中/高水平）；③LA阳性•诊断条件：①满足1条临床表现指标加1条实验室指标；②APL阳性2次，其间隔3个月；③随访5年以排除SLE或其他自身免疫性疾病————————————————————七．治疗•原发病的治疗•针对性治疗•药物类固醇激素免疫抑制剂阿司匹林肝素、法华令IVIG