透皮给药系统的研制与质量标准

透皮贴剂的研制与质量标准制订王浩上海医药工业研究院药物制剂国家工程研究中心博士研究员主要内容À透皮贴剂的概况À透皮贴剂的研制–处方（辅料的选择）–工艺（小样的制备）–稳定性评价–药动学评价À透皮贴剂质量标准的制订–含量测定、有关物质、有效面积–体外释放–粘附力透皮贴剂的概况简介À透皮给药系统Transdermaldeliverysystem,TDSÀ透皮治疗系统Transdermaltherapeuticsystem,TTS是指药物以一定的速率通过皮肤经毛细血管吸收进入体循环产生药效的一类制剂À中国药典2000年版的通则–透皮贴剂系指可粘贴在皮肤上，药物可产生全身性或局部作用的一种薄片状制剂。该制剂由背衬层、有（或无）控释膜的药物贮库、粘合剂层及临用前需除去的保护层组成。药物作用的时间由透皮贴剂的药物含量及释药速率所定ÀPatch,tape–皮肤疾病治疗用的药物以胶、糊等涂布于布、塑料上等的传统制剂及没有规定药物释放速率的不列入本通则中。–透皮贴剂所用的材料及辅料应无毒、无刺激性、性质稳定、与药物不起作用。常用的材料有乙烯－醋酸乙烯共聚物、铝箔－聚乙烯压敏胶、硅橡胶和聚乙二醇等。–透皮贴剂必要时可加入透皮促进剂、表面活性剂、乳化剂、保湿剂、防腐剂或抗氧剂。–透皮贴剂外观完整光洁，有均一的应用面积，冲切口应光滑，无锋利的边缘。–在加工中药物可以溶解在溶剂中，填充入贮库，药物贮库中不应有气泡，密封性可靠，无泄漏。药物混悬在制剂中的必须保证混悬、涂布均匀。–压敏胶涂布需均匀，用有害溶剂涂布应检查有机溶剂残留量。–采用乙醇等溶剂应在包装中注明，有过敏者不能使用。–除另有规定外，透皮贴剂应密封贮存。À2005年版药典增补了外用贴剂–贴剂系指可粘贴在皮肤上，药物可产生全身性或局部作用的一种薄片状制剂。该制剂有背衬层、有（或无）控释膜的药物贮库、黏合剂层及临用前需除去的保护层。贴剂可用于完整皮肤表面，也可用于有疾患或不完整的皮肤表面。其中用于完整皮肤表面，能将药物输送穿过皮肤进入血液循环系统的贴剂亦可称为透皮贴剂。–贴剂应在标签中注明每贴所含药物剂量、总的作用时间及药物释放的有效面积。透皮贴剂还应标明单位时间的药物释放量–还应检查含量均匀度、释放度、粘附力、微生物限度等透皮给药系统的特点À透皮给药系统与其他常用药物制剂相比有以下的特点和优点–保持血药水平在治疗有效浓度范围内，是具有更好效能性的药物制剂–提高药物在体内的预见性，由于避免了胃肠道及肝脏的首过效应，透皮给药比口服给药更稳定地直接进入血液–改善病人的适应性，不必频繁给药–提高安全性，如有副作用，易将贴剂移去透皮给药系统的特点À透皮给药的局限性–皮肤为人体天然的屏障，大部分的药物均难以足够量地透过这道屏障，透皮给药不适合剂量大的药物–药物的分子量、极性、熔点均影响药物的透皮吸收–皮肤表面的微生物及皮肤中的酶对某些药物有降解作用，某些药物在皮肤中有贮留–透皮给药，起效较慢，不适合要求起效快的药物适合透皮给药的药物À药效学方面–药理作用强和剂量小的药物–药物半衰期短、需较长时间连续给药的药物，特别是慢性疾病的长期治疗–口服给药首过效应大或在胃肠道易失活、刺激性大的药物–普通药物剂型给药副作用大或疗效不可靠药物–对皮肤无刺激、无过敏性反应的药物适合透皮给药的药物À药物的理化性质方面–适宜的溶解度，在水和矿物油中的溶解度最好均在1mg/ml以上–分子量低，大分子难于扩散通过皮肤屏障–熔点低，以低于85度为理想–饱和水溶液的pH在5~9透皮给药已选用的药物À性激素–黄体酮、睾酮、炔诺酮、18-甲基炔诺酮、雌二醇、前列腺素、加压素、雌孕激素+黄体酮等À心血管药–硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、消心痛、硝酸甘油、尼卡地平、普萘洛尔等À神经系统药–毒扁豆碱、吗啡、二氢埃托啡、酮洛酸、芬太尼等À消炎镇痛药–消炎痛、酮洛芬、氟比洛芬、布洛芬、双氯芬酸等À平喘药–妥洛特罗、特布他林等透皮给药系统的类型À可直接涂布于皮肤上的半固体À液态填装密封多层结构À骨架控释型国外主要的TTS研究机构和品种À3MÀAlteaTherapeuticsÀALZA/Johnson&JohnsonÀAmarinCorporationÀAntaresPharmaÀAromacologyPatchCompanyÀBerlexLaboratoriesÀBirchPointMedicalÀCygnusÀElanMedicalTechnologiesÀEndoPharmaceuticalsÀGlaxoSmithKlineConsumerHealthcareÀHexalAGÀImaRxTherapeuticsÀIomed,Inc.ÀJanssenPharmaceuticalProductsÀKVPharmaceuticalCompanyÀLAMPharmaceuticalCorporationÀLTSLohmannTherapie-SystemsAGÀLecTecCorporationÀMacroChemÀMylanTechnologiesÀNexMedÀNittoDenkoÀNovenÀNovartisÀOrtho-McNeilÀProctor&GambleÀSchering-PloughÀShirePharmaceuticalsGroupplcÀSomersetPharmaceuticalsÀSontraMedicalÀTheratechnologies,Inc.ÀTransdermicsLtd.ÀVyterisÀWatsonLaboratoriesÀZars,Inc.ÀPrescriptionPatches–HormoneReplacementTherapy(HRT)–Nitroglycerin–Scopolamine–NarcoticAnalgesics–Hypertension–Contraception–Anesthetics–Anesthetics–Methyphenidate(ADHD)–ParathyroidHormone(Osteoporosis)–Rotigotine(Parkinson’s)–PatchesUnderInvestigation•TubercullinTesting•Anti-Emetic•insulin/Diabetes•VaccinesÀOver-the-counter(OTC)Patches–Nicotine–CoughSuppressants–Sinus/Allergy–Analgesics–TopicalRemedy–FirstAid–HomeopathicMedicineÀNon-medicatedPatches–Thermal/Cold–Nutrient–SkinCare–Herbal–Aroma/Olefactory–WeightLoss–UV/ExposureIndicator已上市TTS品种À硝酸甘油——预防心绞痛–Transderm-NitroAlza/Ciba-Geigy–NitrodiscSearle–Nitro-DurKey–DeponitSchwarzPharma–Millistroltape日本科药À硝心痛——心肌供血不足–Frandoltape日本山之内经两次工艺改进，面积减至40cm2，皮肤刺激性大为降低À东莨菪碱——晕动症–Transderm-ScopAlza/Ciba-Geigy–Kimite-Patch韩国MyumMoonÀ氯压定——降血压–Catapress-TTSAlza–Catapress-TTSBoehringerIngeheimÀ雌二醇——骨质疏松、更年期症状–EstradermCiba-Geigy–Estrapak50另附1mg炔诺酮片剂12片Elan/AstraÀ尼古丁——戒烟药–NicoderAlza/MMD–NicolanElan/Astra–HabitrolCiba-Geigy–NicoreliteCygnus/KabiÀ芬太尼——止痛药–DuragesicAlza/JanssenÀ睾酮——男性激素替代–TestodermAlza–AndrodermSimthkline-BeechmanÀ妥洛特罗——哮喘预防药–Hokunalin®Tape日本北陆À酮洛芬——消炎镇痛药À消炎痛——消炎镇痛药–Indomeacin日本KowaPapÀ利多卡因——局麻药（离子导入）–IontocaineIomedÀ罗替戈汀——帕金森病–RotigotinepatchSchwarzÀ哌甲酯——ADHA–Daytrana希雷制药À复方雌激素替代贴剂–Novogyne制药公司–商品名：ComiPatch，Estracomb–含雌二醇和醋酸孕酮(Estradiol/Norethindrone）À妥洛特罗贴剂为全球第一个哮喘防治贴剂–由日本北陆公司上市–商品名Hokunalin®Tape–1999年获BASF创新奖–主要研发者•Dr.EiichiMakino,HokurikuSeiyaku•ToshihiroSuzuki,HokurikuSeiyaku•Dr.MasahiroYamazaki,HokurikuSeiyaku•Dr.OsamuNagata,HokurikuSeiyakuÀ避孕贴剂–Ortho-McNeil公司生产–商品名OrthoEvra–norelgestromin(progestinhormone)150mcg和ethinylestradiol(estrogenhormone)20mcg–持续释药7天，每个周期用三片–避孕有效率96%–美国时代杂志称其为2002年最酷的发明透皮贴剂的研制处方组分的考虑À促渗剂要选择有药用标准或食品标准的–有较强皮肤刺激的不宜选用，如DMSO，DMF等–脂肪酸的酯可优选考虑，国外很多产品中均使用了，如IPM，月桂酸甘油酯等–精油有较好的效果，但不稳定，易挥发，有较强的皮肤刺激透皮给药系统常用的材料À透皮贴剂的研制与生产，除了一般的药用辅料外，还需要–胶粘剂–背衬材料–防粘材料–控释膜材料–其它如离子导入，电致孔及超声促渗装置常用的膜材料À背衬层–如聚乙烯、聚对二甲酸二乙酯、铝箔，无纺布等–其中铝箔-聚乙烯复合膜是常用的一种背衬材料–小面积短时间使用的制剂，膜材料可以用完全封闭的，而大面积长时间使用制剂要用透气的膜材料–选择膜材料要有药包材的生产许可证和合格证，因为与药物直接接触À控释膜–主要有乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVAc）、聚氯乙烯、醋酸纤维素–其中EVAc以无毒、无刺激性、生物相容性好等优点得到了广泛的使用–国产的EVAc膜质量不稳定，柔韧性不够乙烯-醋酸乙烯共聚物膜(EVAc)(CH2-CH2)m-(CH2-CH)n-O-C-CH3OÀ胶粘剂–透皮给药系统中使用的胶粘剂常称为压敏胶（pressuresensitiveadhesives,PSA)–即在轻微压力下就可粘贴、剥离时没有残留的一类材料压敏胶的种类À丙烯酸树脂压敏胶À聚异丁烯类压敏胶À硅橡胶压敏胶À热融压敏胶–环保、稳定性好、易涂布À压敏胶的现状严重影响了国内TTS的开发À国内只有丙烯酸酯压敏胶的批文，10多年前的，标准还没有转正，厂家没有生产À进口的如国民淀粉和道康宁的产品还没有进口许可证À目前市场上的产品大多是工业用的压敏胶，无药用规格À防粘材料–一般采用涂有石蜡或二甲基硅油的膜作为防粘材料–在生产中，可以先将压敏胶涂布于防粘材料上，再进行转移–选择膜材料要有药包材的生产许可证和合格证，因为与药物直接接触实验室样品的试制À在处方研究中，必须制备多种小样À小样也必须保证均匀性和重现性，否则处方筛选是不准确的À对于骨架型或贮库式的贴剂，小样试制的要求是不同的骨架型小样制备装置贮库型小样制备装置体外透皮转运试验À皮肤模型–合成的纤维素膜•醋酸纤维素膜–生物材料来源•胶原、蛋壳膜–动物皮肤•家兔•大鼠•豚鼠•人À皮肤的分离技术–热分离•60℃水中浸45秒–化学分离•浸于37℃蛋白酶（0.0001%胰朊酶及0.5%碳酸钠）中处理24h。其它酶如胃蛋白