第三代新型抗组胺

第三代新型抗组胺药盐酸非索非那定变态反应变态反应又称过敏反应，现代医学将此反应称为抗原．抗体反应，揭示了此类反应的本质。变态反应分为4型，临床最常见的是I型，又称速发型过敏反应。组胺是I型过敏反应的重要介质之一。一、组胺histamine•组胺（histamine）是广泛存在于人体组织的自身活性物质。•组织中的组胺主要含于肥大细胞及嗜碱细胞中。因此，含有较多肥大细胞的皮肤、支气管粘膜和肠粘膜中组胺浓度较高，脑脊液中也有较高浓度。•肥大细胞颗粒中的组胺常与蛋白质结合，物理或化学等刺激能使肥大细胞脱颗粒，导致组胺释放。组胺与靶细胞上特异受体结合，产生生物效应；一、组胺histamine来源：体内的组胺是组氨酸脱羧基而成。药用是人工合成，2-(4-咪唑)乙基胺。组胺受体有三种亚型：H1、H2、H3H1效应：兴奋支气管、胃肠道、子宫平滑肌，血管扩张，增加毛细血管通透性，减慢心房和房室结传导，增强收缩力。H2效应：刺激胃酸分泌，扩张血管，兴奋心脏（正性肌力和正性频率作用）。H3效应：存在于中枢和外周神经末稍，负反馈性调节组胺合成与释放。其中H1受体分布在支气管和胃肠道平滑肌，它可引起血管舒张、毛细血管渗透性强，严重时导致支气管平滑肌痉挛，以致呼吸困难。•变态反应性疾病范围比较广泛，其主要包括：变应性鼻炎、支气管哮喘、过敏性结膜炎、荨麻疹等。随着环境大气污染的严重，变态反应性疾病的发病率也在不断的上升，也逐渐被人们关注并视为严重影响人类健康的问题。在许多国家，变态反应性疾病的发病率已高达40％。因此，世界卫生组织和世界变态反应组织也非常关注变态反应性疾病，已把过敏性疾病列为21世纪需重点研究和防治的三大疾病之一流行病学回顾流行病学回顾•我国过敏性疾病的发病率高达37.3％。•过敏性皮肤病的发病率在3%左右，湿疹、荨麻疹等•患过敏性鼻炎的病人已经达1%～2%，个别省份最高可以达到4%；非索非那定片适应症知识的回顾季节性过敏性鼻炎，又称花粉性鼻炎。可发生于任何年龄，但以青年人较为常见。发病有显著季节性是季节性鼻炎的临床特点患者每到花粉播散季节便开始发病。发病时眼痒，结膜充血严重者水肿，以致误诊为常见结膜炎。奥邦®氯雷他定胶囊季节性过敏性鼻炎食物性过敏源大豆花生鸡蛋野味牛奶海鲜致病原因接触性过敏源致病原因酒精油漆化妆品汽油过敏源进入鼻腔引起肥大细胞释放组织胺等物质刺激机体产生特异性抗体IgEIgE抗体与肥大细胞相结合组织胺引起过敏症状病理原因临床表现临床表现喷嚏流涕鼻痒鼻塞眼部烧灼感由各种因素致使皮肤粘膜血管发生暂时性炎性充血与大量液体渗出，造成局部水肿性的损害。奥邦®氯雷他定胶囊慢性特发性荨麻疹其他诱因病因昆虫叮咬多种食物过敏水母蛰伤天气较热天气较冷药物过敏与细菌有关诱因病因羽毛花粉绒毛细菌病毒香水烟雾临床症状皮肤瘙痒大小不等的、局限性块状的浮肿性风团皮肤烧灼感治疗•一、抗组胺•二、一般对症治疗•三、严重时可使用糖皮质激素类药物治疗。1937年第一种抗组胺药开发•研究表明过敏性疾病与人体内的活性物质组胺有很大关系，组胺分子的生理效应是致病的直接原因。•所以只要阻断组胺分子与相应受体的结合就可以起到抗过敏的作用。因此,从1937年第一个抗组胺药开发至今，已有50余种H1受体拮抗剂广泛应用于临床。抗组胺药品市场情况介绍•近几年来，我国抗过敏药零售市场一直呈上升的趋势，2006年到2008年三年之间销售总额逐年上涨。2008年，全国抗过敏药零售市场总规模达到10.8亿元人民币，较2007年的总额9.0亿元增长了20%，较2006年总额7.8亿元增长则高达38.5%，占2008年全零售总额的1.3%，占药店营业收入的0.96%。抗组胺药品市场情况介绍氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀一直是我国国内抗过敏市场多年角逐的三大产品。在2004年，这三种品种占据抗过敏药市场份额的88%。直至2005年，第三代抗组胺药物地氯雷他定凭借着不引起心脏毒性这一亮点，成功地进入了抗过敏药市场，并占得一席之地。第三代抗组胺左旋西替利嗪2001年2月上市后也表现不俗。抗过敏药品市场是个大市场1937S-1980S1980s1995sH1受体拮抗剂发展史趋势：无镇静作用，无心脏毒性，受体亲和力更高苯海拉明氯苯那敏（扑尔敏）曲吡那敏（去敏灵）异丙嗪（非那根）美喹他嗪（玻丽玛朗)等氯雷他定(开瑞坦)西替利嗪(仙特明)特非那定(敏迪)阿司咪唑（息斯敏）咪唑斯汀氮斯汀依美斯汀等左旋西替利嗪（西替利嗪的单一光学异构体)地洛他啶（氯雷他定代谢物去乙氧羧基氯雷他定）非索非那定（特非那定代谢物羧酸特非那定）去甲基阿司咪唑（阿司咪唑代谢物）第1代抗组胺药物具有三大缺陷：•②第1代抗组胺药物的作用时间短，服用次数多，每天需要服药4次左右。①由于大部分第l代抗组胺药具有脂溶性，药物能能穿透血脑屏障，对患者的中枢神经产生不同程度的抑制作用。患者的主要表现为：困倦、嗜睡、注意力下降等。③另外，它还可产生a受体阻断作用、局麻作用及5一羟色胺抑制作用第2代抗组胺药物的主要2大缺点•一、第2代抗组胺药物有增加体重以及嗜睡的作用。•二、第2代抗组胺药物，如特非那丁和阿司咪唑可诱发心脏毒性，虽然发生率很低，但后果严重，主要可导致各种心律失常。什么样的抗组胺药最适合在综合及专科医院使用？不通过血脑屏障，不产生镇静作用。无心脏毒性。受体亲和力更，疗效更好。不通过肝P450酶代谢，通过原尿、粪便排泄，提高患者生活质量。且能安全的与其它药物联用。非索非那定（fexofenadine）第三代抗抑郁剂国家二类新药国外临床应用情况•非索非那定是Sepracor公司开发的产品•Allegra(盐酸非索非那定)1996年7月在美国FDA批准上市，现在已在全球35个国家上市•目前FDA仅批准盐酸非索非那定用于季节性过敏性鼻炎与慢性特发性荨麻疹两种适应症•含非索非那定60mg和盐酸伪麻黄碱120mg的Allegra-D已在美国上市，用于12岁以上的感冒患者(尤其是有鼻塞的患者)，取得显著效果盐酸非索非那定片【分子式】C32H39NO4·HCl【分子量】538.13【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。药理作用•具有选择性外周H1受体拮抗活性•无抗胆碱作用•无α1-受体阻滞作用。•大鼠放射标记试验表明该药不通过血脑屏障肥大细胞，嗜碱细胞组胺酸组胺组胺H1受体过敏反应释出脱羧结合H1受体拮抗剂竞争性的与非索非那定作用机理药效学•抑制敏感豚鼠因抗原诱发的支气管痉挛•显著减少人体结合膜上皮细胞间粘附分子（ICAM-1）的基础表达•增强内皮/上皮粘附分子的表达•导致白细胞向炎症组织的趋化•减少成纤维细胞系释放白介素-6主要药效作用•抗组胺•抗炎反应•迅速缓解过敏反应症状药代动力学•非索非那定口服易吸收•60%～70%的非索非那定与血浆蛋白主要是白蛋白和α-1-酸糖蛋白结合•约5%代谢成酮酸代谢物•约11%主要以原型形式从尿中排出•约80%由粪便排出•生物半衰期为11-14小时•与经肝脏代谢的药物之间无相互作用•肝功能不全者对本品药动学无明显影响非索非那定片的临床验证非索非那定治疗季节过敏性鼻炎多中心临床研究•研究单位–中国人民解放军总医院–北京大学人民医院–首都医科大学同仁医院•采用随机、双盲、双模拟、平行、阳性对照的方法•口服非索非那定片60mg,2/日，与西替利嗪片每日10mg进行比较•入选患者121例，完成研究118例疗效评价分析组别显效有效无效统计量P值A41（70.69）15(25.86)2(3.45)0.0001.000B43(71.67)13(21.67)4(6.67)合计84(71.19)28(23.73)6(5.08)注：应用Wilcoxon秩和检验总体有效率组间比较组别有效（%）无效（%）精确概率P值A组56(96.55)2(3.45)0.680B组56(93.33)4(6.67)合计112(94.92)6(5.08)注：表中“有效”=显效+有效；“无效”=进步+无效非索非那定治疗季节过敏性鼻炎多中心临床研究结论•试验组和对照组总体有效率及显效率比较，差别均无统计学意义•试验组和对照组对血、尿常规和肝、肾功能、血压、心率及心电图均无明显影响•非索非那定片有较好的安全性•非索非那定对季节性变态反应性鼻炎（AR）疗效突出非索非那定治疗慢性特发性荨麻疹多中心临床研究•研究单位–中国人民解放军总医院–北京大学人民医院–首都医科大学同仁医院•采用随机、双盲、双模拟、平行、阳性对照的方法•口服非索非那定片60mg,2/日(A组),与西替利嗪片每日10mg(B组)进行比较•入选患者136例，完成研究121例非索非那定治疗慢性特发性荨麻疹多中心临床研究•研究单位–中国人民解放军总医院–北京大学人民医院–首都医科大学同仁医院•采用随机、双盲、双模拟、平行、阳性对照的方法•口服非索非那定片60mg,2/日(A组),与西替利嗪片每日10mg(B组)进行比较•入选患者136例，完成研究121例总体有效率组间比较数据集组别有效（%）无效（%）统计量P值ITTA组48(75.00)16(25.00)0.0450.833B组48(76.19)15(23.81)合计9631PPA组49(79.03)13(20.97)0.3380.561B组44(74.58)15(25.42)合计9328注：表中“有效”=显效+有效；“无效”=进步+无效。分析采用非参数方法Wilcoxon秩和检验。非索非那定治疗慢性特发性荨麻疹多中心临床研究结论•非索非那定治疗慢性特发性荨麻疹疗效肯定。•非索非那定与西替利嗪相比不良反应的发生率明显偏低,是一种安全性药物。盐酸非索非那定治疗急、慢性荨麻疹疗效观察长治市第二人民医院皮肤科•目的：评价盐酸非索非那定治疗急性和慢性荨麻疹的疗效及安全性。•方法：采用随机开放对照的方法，非索非那定组口服盐酸非索非那定片60mg，2次／d；对照组口服氯雷他定片，10mg，1次／d。急性荨麻疹治疗7d，慢性荨麻疹治疗14d。•病例：年龄7～65岁，平均35岁，男女性别不限，诊断明确，以瘙痒和一过性风团为主要临床症状，风团持续时间≤24h，皮损时隐时现，此起彼伏，消退后不留任何痕迹。病程≤6周为急性荨麻疹，6周为慢性荨麻疹⋯。病程最短3h，最长3y。急性荨麻疹68例，慢性荨麻疹34例，共102例。•治疗方法：102例患者随机分为两组。治疗组62例，口服盐酸非索非那定片，60mg／次，2次／d；6～11岁儿童及60岁者，30mg／次，2次／d；对照组4O例，口服氯雷他定片10mg／次，1次／d。两组均急性荨麻疹连服7d；慢性荨麻疹连服14d。治疗期间详细记录治疗效果及副反应。中国实用医药2Ol1年1月第6卷第3期ChinaPracMed，Jau2011．Vo／．6。No．3盐酸非索非那定治疗急、慢性荨麻疹疗效观察长治市第二人民医院皮肤科•结果两组总有效率分别为85．5％和65．o％，经统计•学比较差异有统计学意义结论1）非索非那定在急、慢性荨麻疹的治疗上，临床疗效优于氯雷他定。2）非索非那定的不良反应较轻，是一种安全性药物，值得在急、慢性荨麻疹的治疗中推广。盐酸非索非那定片起效时间迅速，优于氯雷他定片起效时间分析30min30-60min1-2h治疗组（盐酸非索非那定片）30320对照组（氯雷他定片）15214非索非那定安全性评价•不会导致QT间期延长、尖端扭转型室速等室性心律失常•无嗜睡、对精神神经损坏、口干和其它抗胆碱能副作用•适用于肝衰患者•通过对小鼠18个月大鼠24个月的实验，没有发现致癌和诱变作用•在美国食品药品管理局被列为妊娠C类•哺乳期妇女的乳汁中是否会含有非索非那定还没有定论非索非那定无心脏毒性•大鼠放射标记试验表明，本品不通过血脑屏障。即使给予人剂量(6Omg，bid)的28倍(狗，po)和63倍(兔，iv)，此药也不会延长QTc。•临床试验60mg／次，疗程6个月，240mg／次，，疗程12个月．未见口QC明显延长。人体致心律失常试验表明，阻滞钾通道所需浓度是特非那定的500倍，这是非索非那定无心脏