神经科疑难病例——Isaacs综合征

病例2病史男性，39岁，右利手。全身肌肉跳动感偶伴痉挛1年半1年半前患者出现全身肌肉跳动感，偶尔伴有痛性痉挛。最近6个月症状加重。持物时手部肌肉难以放松，需要摇动才能放松。1年前开始出现言语改变，说话不流利，同时出现轻微吞咽困难。1年来体重下降18磅，自述是控制饮食和锻炼的结果。既往史：高血压病史，服用β受体阻滞剂和利尿剂。14岁以后出现体位变换时一过性性黑矇，持续几秒钟，间隔3个月左右，多次行全面检查病因不清。否认手术史和过敏史。个人史：经营一个家族的油漆公司，否认吸烟史和药物滥用史，偶尔饮酒。家族史：祖父患Alzheimer's病，父亲年轻时患下肢痛性痉挛，母亲患肺气肿。内科系统体格检查内科系统查体正常。血压：卧位120/70mmHg，立位100/60mmHg。心率、心律规则，无杂音。声音嘶哑，可能受口音的影响，言语略微急促不清。神经系统专科检查精神状态：神志清晰，注意力集中，定向力正常，简易智能评分30/30分。无语言障碍和失语表现。颅神经:轻微的发声困难，无构音障碍。余颅神经体征（-）。运动系统：四肢肌容积正常，肌张力正常。上下肢肌肉可见弥漫性波形运动，随机出现于近端和远端肌群，累及肌肉的大部分。动作肌强直检查时，右手轻微的松弛困难，较左手明显。鱼际肌叩击性肌强直（-）。双侧三角肌、指伸屈肌、髂腰肌和踝、趾关节伸屈肌轻度无力（4+/5）。感觉系统：正常，Romberg征（-）。反射：四肢腱反射1+/4，双侧Babinski征阴性。实验室检查血常规：正常。生化：K：3.3mmol/L（正常参考范围：3.5-5.0mmol/L），CL：98mmol/L（101-111mmol/L），CO2：33mmol/L（3.5-5.0mmol/L）。乙酰胆碱受体结合抗体：（-）。ANA：（-）。抗GM1抗体：（-）。载脂蛋白E基因型（APOE）：E3/E3。注：人群调查显示，APOE基因型存在3种纯合子：E2/E2、E3/E3和E4/E4，以及3种杂合子：E2/E3,E2/E4,E3/E4。E4被认为是阿尔兹海默病（AD）的危险因素，特别是在晚发型家族性的类型中，到80岁时携带有E4/E4基因型的病人90%都会患有AD。维生素B12：348pg/ml（正常参考范围：降低130,临界130-180,正常180-960）。CPK：169U/L（正常参考范围：35-200U/L）。HIV检测：（-）。HTLV1检测：（-）。类风湿因子：22.8IU/ml（正常参考范围：0.0-20.0IU/ml）。血沉：3mm/h（正常参考范围：0-5mm/h）。超氧化物歧化酶活性(SOD)：正常。血清蛋白电泳：正常。RPR：（-）。甲状旁腺素：21pg/ml（正常参考范围：13-65pg/ml）。甲状腺功能：正常。ECG：不正常，右房增大，左室高电压，非特异性ST压低改变。HOLTER：窦性心律不齐，QRS时限窄，偶发房早，可见结合部逸搏。监测中有与异常节律不相关的头晕和头痛症状。超声心动图：正常。胸片：心影大小正常，肺血管系统正常，肺野清晰。肺功能：最大随意通气量下降，呼吸肌力减弱，流量容积曲线下降。强制肺活量为预计的93％。脑脊液检查：抗原抗体反应（-）。脑脊液常规、生化和性病检查：无色透明，糖58mg/dL（40-70mg/dL），蛋白66mg/dL（10-50mg/dL）,红细胞4（/mm3）,白细胞1（0-5/mm3）,单核细胞1（/mm3）,VDRL（-）。脑脊液抗酸杆菌培养（-）。脑脊液常规培养：未见有机生物生长，无细菌生长。脑脊液电泳：总蛋白66mg/dl（10.0-50.0mg/dL），Q白蛋白7.79mg/dl（2.00-7.50mg/dl），余均正常。脑脊液IgG合成率：2.4（0.00-2.00）。以上提示轻度血脑屏障损害。肌肉活检：NADH染色和ATP酶染色示肌纤维大小、形态、分布正常。如图2-1所示。NADH染色ATPase染色图2-1肌肉活检胸部CT：男性乳腺轻微发育。肺内未见渗出和结节性病变。无肺门和纵隔肿瘤。EEG：枕部背景活动10-11Hz，前部导联可见低波幅18-22Hz活动，描计中可见一些肌电伪差。过度换气：3分钟充分的过度换气未见明显改变。闪光刺激未引出异常波。睡眠：尽管长程描计，但患者没有入睡。印象：正常变异范围，无局灶和定侧特征，未见癫痫样放电。肌电图：右下肢纤颤电位正锐波束颤电位波形其它股内侧肌股外侧肌000完全正常，大力收缩波幅1-2mV半腱肌000大力收缩完全正常+3双峰波胫前肌000波形轻度减小，单个firing电位，速率小于30/sec+2神经肌强直放电,10-25%高波幅单位左上肢三角肌肱桡肌000完全正常，大力收缩波幅1-2mV二头肌000大力收缩完全正常+2多相波三头肌,第一背侧骨间肌000大力收缩完全正常+1双峰波左下肢髂腰肌000慢发放单位，轻度减小波形+3复形重复单位或发放股内侧肌000完全正常，大力收缩波幅1-2mV股外侧肌腓肠肌000大力收缩完全正常+3复形重复单位或发放半腱肌000大力收缩完全正常+2复形重复单位或发放趾短伸肌000大力收缩非特异性减小+3双峰波拇短展肌000大力收缩完全正常+2双峰波左侧头面部鼻肌000大力收缩完全正常+3双峰波舌肌000大力收缩完全正常+3肌纤维颤搐发放左侧躯干中胸段脊旁肌000大力收缩完全正常+2双峰波图2-2胫前肌静息电位图肌电图总结：右下肢：1处远端肌中度肌源性损害,1处近端肌重度肌纤维颤搐。左下肢：2处远端肌中至重度肌纤维颤搐。左上肢：2处近端肌和1处远端肌轻至中度肌纤维颤搐。左侧头面部：2处肌肉重度肌纤维颤搐。左侧躯干：1处肌肉中度肌纤维颤搐。神经传导测定：1）运动神经（左侧正中神经、腓总神经和胫神经）传导速度正常。2）感觉神经（正中神经，尺神经，腓肠神经和背侧腓肠神经）传导速度正常。重复电刺激：正常。肌电生理总体印象：弥漫性不规则双峰波，成簇的运动单位发放和复形重复发放混合存在。总结和讨论AmitVerma,M.B.B.S.诊断：1）Isaacs综合征（Isaacs'Syndrome）；2）晕厥（Syncope）病例2为39岁男性患者，主因“手抓物困难，肉跳，言语不清和体重减轻”到我中心就诊，接诊医生曾考虑患者有肌萎缩侧索硬化的可能性，并进行了相关的评估。临床查体方面，患者近端肌力是好的，轻度的远端无力。未见典型的肌束震颤。肌肉呈特征性的波形运动好像蠕虫在皮下移动，这是肌纤维颤搐的特征性表现。肌电图证实无肌束震颤，但可见双峰波，弥漫性不规则成簇的运动单位发放，复合重复发放混有弥漫性肌强直样放电，符合Isaacs综合征或者称为神经性肌强直的诊断。患者的父亲有痛性痉挛史，但是由于患者对随后的血浆交换治疗反应好，所以很可能不是家族型。患者也没有任何吞咽问题，仅有不明原因的轻度构音困难。Isaacs'综合征可以累及自主神经系统，就患者的晕厥症状也进行了心脏方面的检查，包括超声心动图、Holter、倾斜台卧立位试验，但本例患者没有发现自主神经病的证据，不能除外这些症状是由所服用的多种抗高血压药物引起。Isaacs'综合征被认为是自身免疫性疾病，可以出现脑脊液IgG合成率升高，本例患者试验室检查也提示脑脊液蛋白、IgG合成率轻度升高。患者被收入院后接受了6个疗程的血浆交换疗法，随后开始口服强的松和环磷酰胺，住院期间肌纤维颤搐和肌力明显改善，肌强直也改善，患者随即出院门诊随访。综述：Isaacs'综合征Isaacs综合征由HyamIsaacs于1961年首先描述，发表在“神经病学、神经外科学和精神病学杂志”（JournalofNeurology,NeurosurgeryandPsychiatry）上，当时他描述了2例病人具有特征性的“渐进性肌强直，肌束震颤，痛性痉挛和反射减弱”表现，肌电图检查显示持续的运动活动（motoractivity）状态，在局部神经阻滞和应用硫喷妥钠后仍持续存在，而用普鲁卡因浸润麻醉肌肉或应用箭毒、琥珀酰胆碱等肌松剂后消失。具有类似特征的病例以前也有人描述过，但是Isaacs首先将本病与周围神经联系起来。Isaacs综合征也曾经被命名为许多其他的名称包括QuantalSquander，“持续性肌纤维活动状态综合征”，“假性肌强直”，和“神经性肌强直”等。流行病学本病非常罕见，以至于从来没有一个对照性的研究。Jamieson和Katiriji于1994年回顾了所有已前报道的病例，发现男女发病率无差别，大部分病人于早年发病，首发症状出现在40岁以前。Ashizawa等于1983年通过对3个家系的研究证实本病的家族型为显性遗传方式。病因和发病机制本病病因不明。1961年Isaacs首先将本病定位于周围神经。肌纤维颤搐发生的药理学定位证实了Isaacs最初的观察，更精确的定位结果不理想，电活动似乎起源于轴突的多点。有一些迹象提示自身免疫的作用，特别是抗运动神经末梢钾通道抗体的作用。本病的部分病人用血浆交换疗法有效的事实，支持循环抗体在发病机制中的潜在重要性，最近报道了一例Isaacs综合征病人同时合并另一潜在的自身免疫性疾病CIDP。病理大部分病例的肌肉和神经活检结果正常。有文献报道可见轴索丢失和脱髓鞘的现象。电镜检查可发现神经末梢多发的膨胀和突触间隙扩大。1985年，Nagashima等的一项研究发现，在运动终板和肌膜上有CPK和IgA的混合物沉积，支持本病可能的免疫病因学。临床表现大部分病人40岁以前发病，主要的症状为进行性肌强直、痛性痉挛和无力。与肌束颤动相反，病人往往主诉皮下肌肉持续扭动，查体见肌肉持续性波形运动可确认，症状于睡眠期持续存在。大部分病人还表现有腱反射减弱。无力症状如果出现，往往在下肢远端。亦可见多汗、心动过速等自主神经受累症状。文献描述一些病人有腓肠肌肥大，可见动作性或紧握肌强直，然而叩击性肌强直罕见。可以伴随神经病的表现。实验室检查目前尚无常规的实验室检查可以检测到研究中描述的抗体。肌电图是最有价值的诊断性检查，正如Isaacs最初描述的，肌电图中呈现持续性运动活动，可见自发性发放和连续性节律性发放，波形组合变化不定，表现为运动单位或单纤维发放混合存在，可见肌纤维颤搐。这种运动活动于睡眠期持续存在。诊断和鉴别诊断根据痛性痉挛和肌强直的特征性病史，并且睡眠中持续存在，结合受累肌群肌电图持续的自发性发放和肌纤维颤搐可以诊断。鉴别诊断包括Stiffman's综合征（僵人综合征），也主要表现为肌强直，但是症状在睡眠中消失，肌电图无肌纤维颤搐改变，抗谷氨酸脱羧酶抗体可见于僵人综合征，在神经性肌强直则见不到，苯二氮卓类药物对Stiffman's综合征有效而对Isaacs'综合征无效，苯妥英和卡马西平通常能控制Isaacs'综合征的肌强直，但是对Stiffman's综合征无效。另一个需要鉴别的疾病是Schwartz-Jampal综合征（骨-软骨-肌营养不良症），是一种常染色体隐性遗传病，除持续性肌强直外，还表现为身材矮小，肌肉肥大，弥漫性骨病，眼和面部畸形等。治疗目前已经尝试几种不同的治疗方案。许多文献报道应用苯妥英钠有效，应用苯妥英钠，大部分病人无力、肌强直和肌纤维颤搐明显改善。也有人应用得理多（卡马西平）和丙戊酸钠也取得了同样疗效的报道。Ishii等在一项研究中比较了血浆交换和IVIgG的疗效，结果发现血浆交换有明显的疗效，而IVIgG使症状加重。奎尼丁，安定，钙剂，类固醇和巴比妥类药物均无效。（卢强姚明）参考文献Odabasi,Z.,Joy,J.L.,Claussen,G.C.,Herrera,G.A.,andOh,S.J.Isaacs'syndromeassociatedwithchronicinflammatorydemyelinatingpolyneuropathy.MuscleNerve,19：210-215,1996.VanEngelen,B.J.,Benders,A.A.,Gabreels,F.J.,andVeerkamp,J.H.AremusclecrampsinIsaacs'sy