专家共识2016：甘草酸制剂肝病临床应用

·1·中华实验和临床感染病杂志(电子版)2016年2月第10卷第1期ChinJExpClinInfectDis(ElectronicEdition),February2016,Vol.10,No.1·指南·甘草酸制剂肝病临床应用专家共识甘草酸制剂肝病临床应用专家委员会甘草酸制剂是当前肝病领域中用于抗炎保肝治疗的一线药物之一。追溯其历史，甘草酸制剂在20世纪40年代即应用于肝病的治疗，70年代开始有明确的科学性研究论述[1]，目前市场上已经出现甘草酸单铵、复方甘草酸苷、甘草酸二铵、甘草酸二铵脂质体及异甘草酸镁等多种形式的产品。随着研究的不断深入，学术界对甘草酸制剂在各类肝病中的临床应用已积累了较多的循证医学证据，国内外多部肝病相关指南也对甘草酸制剂的保肝作用提出了推荐意见。为了规范与优化甘草酸制剂的临床应用，为临床医生的实际工作提供指导与参考，《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》和《中国肝脏病杂志（电子版）》编辑部组织国内部分感染病学与肝病学专家召开了甘草酸制剂临床应用专家研讨会，对相关循证医学证据进行广泛讨论总结，形成了《甘草酸制剂肝病临床应用专家共识》（以下简称《共识》）。《共识》的数据来源包括：①Pubmed截止至2015年12月关于甘草酸制剂的文献；②中文数据库中关于甘草酸制剂的文献；③专家的个人经验与意见。相应证据及推荐等级见表1。随着相关临床实践的不断深入以及文献的积累，专家委员会将对《共识》内容进行更新。一、甘草酸抗炎保肝治疗的分子机制甘草酸（glycyrrhizicacid，GA）为五环三萜类化合物，其分子式C42H62O16，分子量为822.92，以18α和18β两种立体异构体形式存在。不同甘草酸制剂作用机制基本一致，均具有明确的抗炎和保肝等作用。高迁移率蛋白族1（highmobilitygroupbox-1，HMGB1）是目前研究较多的一种炎症通路上游调控DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-1358.2016.01.001因子。一般认为HMGB1是一种高度保守的蛋白，能够在各种细胞中表达，受激发后作为损伤关联分子模式（DAMP）分子被释放到细胞外，从而激活下游各种细胞因子，开启持续炎症反应。因HMGB1在已知炎症反应机制中的核心作用，而成为抗炎治疗的关键靶点[4-5]。体外实验[6-7]和动物模型[8-14]均表明甘草酸能够对HMGB1产生抑制作用。进一步研究发现18β-甘草酸能够直接与HMGB1的BOX-A结合[15]，降低HMGB1体液水平含量[16]，从而发挥抗炎保肝作用。甘草酸抗炎机制还涉及磷脂酶A2（PLA2）/花生四烯酸（AA）、核因子κB（NF-κB）、活动磷酸肌醇3-激酶（PI3K）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK/AP-1）等多种代谢通路，通过抑制相关炎性因子，包括TNF-α、IL-8、IL-1β、IL-6以及环氧化酶（COX）的表达，同时激活转录因子NF-E2相关因子2（Nrf2）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的表达而阻断下游炎症通路，抑制一氧化氮（NO）、前列腺素（PG）、血栓素B2（TXB2）、白三烯（LTB4）和活性氧（ROS）的生成，从而减轻肝脏炎症和纤维化程度[17-18]。二、甘草酸制剂在肝病治疗中的临床应用（一）甘草酸制剂用于病毒性肝炎病毒性肝炎中慢性乙型肝炎（CHB）和慢性丙型肝炎（CHC）的治疗应强调以针对病因的抗病毒治疗为主，但对于病因尚未完全控制或暂时不宜进行抗病毒治疗的患者可根据肝脏炎症情况适当选用抗炎保肝药物[19]。一项荟萃分析纳入了6项共计704例异甘草酸镁联合核苷类似物治疗CHB患者的研究，结果表明，联合治疗降低ALT、AST和总胆红素（TBil）的有【关键词】甘草酸制剂；肝脏疾病；临床应用；专家共识ExpertsconsensusonclinicaltreatmentofglycyrrhizininliverdiseasesCommitteeofexpertsonclinicaltreatmentofglycyrrhizininliverdiseases【Keywords】Glycyrrhizin;Liverdiseases;Clinicaltreatment;Expertsconsensus中华实验和临床感染病杂志(电子版)2016年2月第10卷第1期ChinJExpClinInfectDis(ElectronicEdition),February2016,Vol.10,No.1·2·效率显著高于单用核苷类似物，并且提高了HBeAg转阴率和HBVDNA低于检测下限的比率[20]。另一项Meta分析对复方甘草酸苷治疗CHB的疗效进行了研究，共纳入31项随机对照试验共计2753例患者，对照组为其他治疗（包括保肝治疗和抗病毒治疗），试验组为复方甘草酸苷联合其他治疗，结果表明复方甘草酸苷可改善患者肝功能，试验组患者的ALT复常率、HBVDNA低于检测下限的比率、HBeAg和HBsAg阴转率均显著高于对照组[21]。另有一项单中心前瞻性随机对照研究报道，采用复方甘草酸苷片联合恩替卡韦（ETV）治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者，疗程48周，与对照组单纯应用ETV相比，治疗组患者的肝功能指标均显著优于对照组，但HBVDNA下降差异无统计学意义[22]。以上研究提示甘草酸制剂对CHB及肝硬化患者均有明确的辅助保肝作用，但是否与抗病毒药物具有协同作用尚需进行样本量更大、设计更为科学严谨的研究。复方甘草酸苷治疗欧洲CHC患者的Ⅱ期临床研究结果显示：复方甘草酸苷200mg静脉注射，6次/周，治疗4周后出现ALT应答（ALT下降≥50%或≤1.5×ULN）的患者随机分为3组：5次/周、3次/周和1次/周，继续22周的治疗。治疗结束后，3组患者ALT应答者分别占60%、24%和9%，ALT复常患者分别占30%、12%和0%；ALT应答者Ishak炎症评分平均减少0.5分，ALT无应答者Ishak评分平均增加1分；但纤维化改变差异无统计学意义[23]。同样来自欧洲的复方甘草酸苷治疗干扰素联合利巴韦林无应答的CHCⅢ期临床研究显示：治疗组患者静脉输注复方甘草酸苷200mg，分为5次/周和3次/周，对照组患者使用安慰剂5次/周，治疗12周时，三组ALT下降≥50%分别为28.7%、29.0%和7.0%。12周后，所有患者随机分为5次/周和3次/周治疗组，治疗52周时，5次/周和3次/周治疗组患者肝组织学HAI炎症评分下降≥1分者分别占44.9%和46.0%，炎症未加重者分别占18.4%和15.0%；肝脏纤维化评分下降≥1分者分别占37.2%和28.6%，纤维化未加重者分别占31.4%和36.6%[24]。上述研究提示复方甘草酸苷可降低ALT水平，改善肝脏炎症，但具有剂量依赖效应。日本2008年和2014年更新的基于CHC和肝硬化治疗指南均推荐肝硬化患者应使用复方甘草酸苷等保肝药物以更好地控制ALT、AST和AFP水平，预防肝癌[25-26]。Ikeda等[27]采用Markov模型分析显示，复方甘草酸苷抗炎治疗能够提高丙型肝炎肝硬化患者的疾病控制率，治疗组和对照组分别为92.3%和88%。一项单中心、前瞻性、无对照、非随机研究报道甘草酸苷治疗中度或重度肝损伤的急性戊型肝炎，治疗1周后所有患者临床症状均显著改善，治疗2周后总胆红素下降68.9%，30d内86.4%患者ALT和AST水平恢复正常，59.1%患者总胆红素恢复正常[28]。Zhang等[29]对109例慢性病毒性肝炎患者应用复方甘草酸针剂100ml/d治疗2周后，改为隔天100ml继续使用2周，之后序贯使用复方甘草酸片剂持续治疗12周，显示ALT、AST和TBil水平显著下降，总有效率达75%。前文所述来自欧洲的复方甘草酸苷治疗CHC患者的Ⅱ期及Ⅲ期研究也提示复方甘草酸苷降低ALT有剂量依赖效应，因此，建议注射剂型治疗后改用口服剂型（甘草酸二铵脂质复合物口服生物利用度更高[30]）序贯巩固治疗4～12周，以避免突然停药导致的肝功能波动。推荐意见1：甘草酸制剂可用于肝功能异常的病毒性肝炎患者，也可与抗病毒药物联合应用于肝功能异常的CHB和CHC患者（A1）。炎症较重者使用注射剂型治疗后可改用口服剂型序贯治疗4～12周（C1）。（二）甘草酸制剂用于药物性肝损伤近年来，随着药物种类的增加以及新药的不断涌现，药物性肝损伤（druginducedliverinjury，DILI）的发病率显著增高。在美国及西欧等发达国家，对乙酰氨基酚是导致急性肝功能衰竭最主要的原因[31-32]。一项回顾性研究我国1999至2012年DILI病因的Meta分析表明，2006年后我国DILI主要病因演变为中草药（30.38%）、抗结核药（20.57%）、抗菌药物（11.49%）和抗肿瘤药物（10.26%）[33]。及时停用可疑药物是DILI最为重要的治疗措施，对炎症较重患者可适当选用保肝药物治疗[34]。甘草酸能够改善对乙酰氨基酚引起的肝损伤。C57BL/6N小鼠的代谢组学分析结果显示，甘草酸可以显著抑制对乙酰氨基酚所致的长链酰基肉碱水平的增加。甘草酸逆转脂肪酸代谢是其保肝机制之一[35-37]。抗结核药物引起的肝损伤在DILI中占重要比例。一项单中心前瞻性随机对照研究显示，采用异·3·中华实验和临床感染病杂志(电子版)2016年2月第10卷第1期ChinJExpClinInfectDis(ElectronicEdition),February2016,Vol.10,No.1甘草酸镁治疗抗结核药物所致急性DILI，2周后总有效率为77.5%，显著高于对照组的41.7%[38]。另一项前瞻性随机对照研究以还原型谷胱甘肽及门冬氨酸钾镁为对照组治疗抗结核药物引起的肝损伤患者（70例），在此基础上加用复方甘草酸苷注射液为治疗组（70例），结果显示治疗组患者的显效率和总有效率均显著高于对照组[39]。化疗药物及其代谢产物可直接损伤肝细胞，导致肝细胞变性、坏死甚至胆汁淤积，影响抗肿瘤治疗的连续性。一项多中心随机双盲阳性药物平行的Ⅲ期临床试验观察了异甘草酸镁治疗抗肿瘤药物所致急性DILI的有效性和安全性，治疗2周后试验组患者的血清ALT和AST复常率均显著高于对照组[40]。另一项随机对照研究观察了复方甘草酸苷治疗多种抗肿瘤化疗药物导致肝损伤的疗效，治疗组在对照组基础上加用复方甘草酸苷注射液，结果治疗组ALT、AST和TBil的改善情况均显著优于对照组[41]。一项系统评价[42]对国内18项共1644例甘草酸二铵治疗药物性肝损伤患者的研究进行分析，结果显示在降低ALT、AST和TBil等生化指标方面，甘草酸二铵显著优于肌苷、联苯双酯、葡萄糖醛酸内酯和门冬氨酸钾镁。也有学者报道了甘草酸制剂预防DILI的疗效，如一项观察异甘草酸镁预防胃肠道肿瘤初治患者化疗所致急性药物性肝损伤的研究中，试验组患者出现肝功能异常12例次（10.53%），对照组患者出现28例次（27.25%），预防效果及肝损伤程度差异亦具有统计学意义[43]。但目前尚缺乏多中心、大样本、严格设计的随机对照研究来证实预防性使用保肝药物的必要性及疗效，结合我国首部DILI诊治指南，本共识暂不推荐预防用药以减少DILI发生。推荐意见2：对于药物性肝损伤患者，建议在及时停用导致肝损伤药物的基础上，可选用甘草酸制剂保肝抗炎治疗（A1）。表1循证医学证据与推荐等级（参照GRADE系统[2-3]）证据等级等级说明A级B级C级证据来源于多项随机临床研究或多项荟萃分析；证据来源于单项随机研究，或多项非随机研究；证据来源于专家共识观点，病例报道或诊疗规范性文件推荐等级等级说明强烈推荐（1）慎重推荐（2）充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出的推荐意见；证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐（三）甘草酸制剂用于酒精性肝病酒精性肝病（alcoholicliverdisease，ALD）的发病机制