中国慢性乙型肝炎防治指南2015年解读

1.术语2.流行病学和预防3.病原学4.自然史及发病机制5.实验室检查6.肝纤维化非侵袭性诊断7.影像学诊断8.病理学诊断9.临床诊断2015年版中国慢乙肝防治指南的主要内容10.治疗目标11.抗病毒治疗的适应证12.普通IFNα和PegIFN-α治疗13.NAs治疗和监测14.抗病毒治疗推荐意见及随访管理15.特殊人群抗病毒治疗推荐意见16.待解决的问题2015年10月25日，中国《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）国内外慢性乙型肝炎临床指南陆续更新2015年10月25日中国《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）更新要点正式发布2001200520072004200620082003中国指南AASLDKeeffe治疗流程APASLKeeffe治疗流程Keeffe治疗流程AASLDEASLAPASLAASLD2000APASLNIH2009EASL2010中国指南AASLDEASL20122015WHO中国指南APASLNICE2013APASLKeeffe治疗流程术语（一）•非活动性HBsAg携带者(inactiveHBsAgcarrier)—血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBVDNA低于检测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数(HAI)评分4分或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。•乙型肝炎康复(resolvedhepatitisB)—既往有急性或CHB病史，HBsAg阴性，抗HBs性或阴性，抗-HBc阳性，HBVDNA低于检测下限，ALT在正常范围。•慢性乙型肝炎急性发作(acuteexacerbationorflareofhepatitisB)—排除其他肝损伤因素后ALT升高至正常值上限（ULN）10倍以上。•乙型肝炎再活动(reactivationofhepatitisB)—在HBVDNA持续稳定的患者，HBVDNA升高≥2log10你IU/mL，或基线HBVDNA阴性者由阴性转为阳性且≥100IU/mL，缺乏基线HBVDNA者HBVDNA≥20000IU/mL。往往再次出现肝脏炎症坏死，ALT升高。常常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者中，特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。术语（二）•组织学应答(histologicalresponse)—肝脏组织学炎症坏死降低≥2分，且无肝纤维化评分的增高；或按Metavir评分，肝纤维化评分降低≥1分。•完全应答(completeresponse)—持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转。•临床治愈(clinicalcure)—持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织病变轻微或无病变。•病毒学复发(viralrelapse)—获得病毒学应答的患者停药后，间隔1个月两次检测HBVDNA均2000IU/mL。•临床复发(clinicalrelapse)—病毒学复发并且ALT＞2×ULN，但应排除其他因素引起的ALT增高。病原学、自然史及发病机制：主要更新内容病原学2015年版指南新增内容•肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白(sodiumtaurocholatecotransportingpolypeptide,NTCP)是HBV感染所需的细胞膜受体。自然史及发病机制2015年版指南新增内容•我国HBV感染者多为围产期或婴幼儿时期感染。•HBsAg消失10年后，约14%的患者肝脏中仍可检测出cccDNA。HBsAg消失时患者年龄50岁，或已经发展为肝硬化，或合并HCV或HDV感染者，尽管发展为HCC的概率低，但仍可能发生。•代偿期性硬化进展为肝功能失代偿的年发生率为3%～5%，失代偿性肝硬化5年生存率为14%～35%。病理学诊断：Metavir评分系统界面炎小叶内炎症坏死炎症活动度组织学活动度*0（无）001（轻度）12（中度）23（重度）0（无或轻度）1（中度）2（重度）0，120，120，1，20（无）1（轻度）2（中度）1223（重度）32015年版指南新增内容：组织学炎症活动度评分表*组织学活动度A根据界面炎和小叶内炎症坏死程度综合确定2015年版指南新增内容：纤维化分期评分表病变分值纤维化分期无纤维化汇管区纤维性扩大，但无纤维间隔形成汇管区纤维性扩大，少数纤维间隔形成多数纤维间隔形成，但无硬化结节肝硬化012342015年版指南：抗病毒治疗过程中的患者随访检查项目IFN治疗患者建议检测频率NAs治疗患者建议检测频率血常规治疗第1个月每1～周检测1次，以后每月检测1次至治疗结束每6个月检测1次直至治疗结束生化学指标每月检测1次直至治疗结束每3～6个月检测1次直至治疗结束HBVDNA每3个月检测1次直至治疗结束每3～6个月检测1次直至治疗结束HBsAg/HbsAb/HBeAg/HBeAb每3个月检测1次每6个月检测1次直至治疗结束甲胎蛋白（AFP）每6个月检测1次每6个月检测1次直至治疗结束肝硬度测定值（LSM）每6个月检测1次每6个月检测1次直至治疗结束甲状腺功能和血糖每3个月检测1次，如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病，建议应每个月检查甲状腺功能和血糖水平根据既往病情决定精神状态密切观察，定期评估精神状态：对出现明显抑郁症状和有自杀倾向的患者，应立即停止治疗并密切监护根据既往病情决定腹部超声每6个月检测1次，肝硬化患者每3个月检测1次。如B超发现异常，建议行CT或MRI检查每6个月检测1次直至治疗结束其他检查根据患者病情决定服用LdT的患者，应每3～6个月监测肌酸激酶；服用TDF或ADV的患者应每3～6个月监测肌酐和血磷2015年版指南对抗病毒治疗过程中的检查项目及频率进行了充分的更新和细化治疗目标最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失、并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善。治疗终点HBeAg+与HBeAg-患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换HBeAg+，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg-，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答（HBVDNA检测不到）理想的终点满意的终点基本的终点治疗抗病毒治疗的适应证根据患者的血清HBVDNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度综合评估对HBeAg+患者，发现ALT水平升高后，建议观察3～6个月，如未发生自发性HBeAg血清学转换，可建议考虑抗病毒治疗。ALT持续正常（每3个月检查一次），年龄30岁，伴有肝硬化或HCC家族史，建议行肝穿或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗（B2）。明显的肝脏炎症（2级以上）或纤维化，特别是肝纤维化2级以上（A1）。抗病毒治疗的适应证持续HBVDNA阳性、达不到治疗标准的患者抗病毒治疗存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗（A1）。ALT持续处于1×ULN至2×ULN之间，特别是年龄30岁者，建议行肝组织活检或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗(B2)。ororororHBeAg+&HBeAg-•推荐意见5&8：•对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或PeglFN（A1）。•对于已经开始服用LAM、LdT治疗的患者，如果治疗24周后病毒定量300copies/ml，改用TDF或加用ADV治疗（A1）。代偿期&失代偿期肝硬化•推荐意见11：•对初治患者优先推荐选用ETV或TDF（A1）。•IFN-α有导致肝功能衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿性肝硬化患者，对于代偿性肝硬化患者也应慎用（A1）。抗病毒治疗推荐意见药物选择2010年指南：最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类药物治疗。抗病毒治疗推荐意见普通IFN-α和PegIFN-α具有以下因素的HBeAg阳性CHB患者接受PegIFN-α治疗HBeAg血清转换率更高：1）HBVDNA2×108IU/ml；2）高ALT水平；3）基因型为A或B型；4）基线低HBsAg水平；5）肝组织炎症坏死G2以上；疗程：HBeAg+，推荐疗程为1年，若经过24周治疗HBsAg定量仍20,000IU/mL，建议停止治疗（B1）。HBeAg-，推荐疗程为1年。若经过12周治疗未发生HBsAg定量的下降，且HBVDNA较基线下降2Log10，建议停用IFN-α,改用NAs治疗（B1）。1）绝对禁忌症：妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史、未能控制的癫痫、失代偿肝硬化等2）相对禁忌症：甲状腺疾病，既往抑郁症史，未有效控制的糖尿病和高血压病等禁忌症抗病毒治疗推荐意见NAs治疗疗程HBeAg+慢乙肝推荐意见6：NAs的总疗程建议至少4年，在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发（B1）。HBeAg-慢乙肝NAs治疗建议达到HBsAg消失且HBVDNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药（B1）。肝硬化代偿期或失代偿期对于病情已经进展至肝硬化的患者，需要长期抗病毒治疗。抗病毒治疗推荐意见NAs治疗注意药物2015年版指南更新内容提示治疗过程中应高度重视的不良事件TDF长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生LdT有个案发生肌炎、横纹肌溶解和乳酸酸中毒的报道，本品与IFN-α类合用时可致末稍神经病，应列为禁忌ADV长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病，特别是范可尼综合征的发生ETV严重肝病患者有发生乳酸酸中毒的报告LAM可出现乳酸酸中毒耐药挽救治疗推荐方案换用TDF，或加用ADV换用ETV，或TDF换用TDF，或ETV+ADVETV联合TDF，或ETV+ADVLAM或LdT或ETV耐药ADV耐药，之前未使用LAM治疗LAM/LdT耐药时出现对ADV耐药发生多药耐药突变（A181T+N236T+M204V）特殊人群抗病毒治疗推荐意见无应答及应答不佳患者推荐意见12：经过规范的普通IFN-α或PegIFN-α治疗无应答的患者，可以选用NAs再治疗。在依从性良好的情况下，对于使用耐药基因屏障低的NAs治疗后原发无应答或应答不佳的患者，应及时调整治疗方案继续治疗（A1）。治疗中定期检测HBVDNA，一旦发生病毒学突破，需要进行基因型耐药的检测，并尽早给予挽救治疗。对于NAs发生耐药者，改用PegIFN-α治疗的应答率较低（ⅡA）。特殊人群抗病毒治疗推荐意见应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者推荐意见13：在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc和HBVDNA，在开始免疫抑制剂及化疗药物前一周开始应用抗病毒治疗，优先选择ETV或TDF。对HBsAg阴性、抗HBc阳性者，若使用B细胞单克隆抗体等，可以考虑预防使用抗病毒药物（A1）。慢性HBV感染患者在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗过程中，大约有20%-50%的患者可以出现不同程度的乙型肝炎再活动。在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应当继续NAs治疗6个月以上。代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗：推荐意见112010年版指南2015年版指南更新内容•代偿期肝硬化•治疗指征：不论ALT是否升高，HBeAg+:HBVDNA≥104拷贝/mL（103IU/mL），HBeAg-:HBVDNA≥103拷贝/mL（102IU/mL）。•治疗目标是延缓或降低肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类药物治疗。•IFN有导致肝功能失代偿等并发症的可能，使用时应十分慎重。•2015年版指南进一步放宽了肝硬化患者抗病毒治疗指征：•对于病情已经进展至肝硬