1药物设计的生命科学基础 1生物靶点

第一章药物设计的生命科学基础第一节药物作用的生物靶点•根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型，即非特异性结构药物（StructurallyNonspecificDrug）和特异性结构药物（StructurallySpecificDrug）。–非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物的理化性质的影响。如全身麻醉药（气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等），其作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。–特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子的有效结合，这包括二者在立体空间上互补；在电荷分布上相匹配，通过各种键力的作用使二者相互结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应。生物靶点的定义和种类•能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现通称为药物作用的生物靶点。•这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。核酸3%离子通道6%未知17%酶22%受体52%NatureBiotechnology,2001已知治疗性药物靶点的分类发现药物新靶点是产生“重磅炸弹”式创新药物的源头候选物先导物化合物筛选I期试验II期试验III期试验化合物创新药物体系新药药物靶点药物靶点:药物作用的靶分子1.以受体为靶点•受体（receptor）是一种能够识别和选择性结合某种配体（ligand）（信号分子）的大分子物质，多为糖蛋白。一般至少包括两个功能区域，与配体结合的区域和产生效应的区域。当受体与配体结合后，构象改变而产生活性，启动一系列过程，最终表现为生物学效应。受体的分类1.细胞表面受体（surfacereceptor）:主要是同大的信号分子或小的亲水性的信号分子作用①离子通道偶联受体（ion-channellinkedreceptor）：如烟碱样乙酰胆碱受体②G-蛋白偶联受体（G-proteinlinkedreceptor）：如M-乙酰胆碱受体、肾上腺素受体③酶联受体（enzyme-linkedreceptor）：包括缺少细胞内催化活性的酶联受体和具有细胞内催化活性的酶联受体2.细胞内受体（intracellularreceptor）：主要是同脂溶性的小信号分子作用①细胞浆受体：如肾上腺皮质激素受体、性激素受体②细胞核受体：如甲状腺素受体细胞内受体•细胞内受体通常有两个不同的结构域，一个是与DNA结合的结构域，另一个是激活基因转录的N端结构域。此外有两个结合位点，一个是与配体结合的位点，位于C末端，另一个是与抑制蛋白结合的位点。在没有与配体结合时，则由抑制蛋白抑制了受体与DNA的结合，若是有相应的配体，则释放出抑制蛋白。糖皮质激素受体激活•（a）类固醇激素通过扩散穿过细胞质膜；•（b）激素分子与胞质溶胶中的受体结合；•（c）抑制蛋白与受体脱离，露出与DNA结合和激活基因转录的位点；•（d）被激活的复合物进入细胞核；•（e）与DNA增强子区结合；•（f）促进受激素调节的基因转录。细胞表面受体ReceptorMessengerCellMembraneCellReceptorMessengerCellMembraneCellMessengerCellReceptorCellMembrane三种类型的细胞表面受体受体的功能1.识别特异的信号物质--配体，识别的表现在于两者结合。2.把识别和接受的信号准确无误的放大并传递到细胞内部，启动一系列胞内生化反应，最后导致特定的细胞反应。使得胞间信号转换为胞内信号。受体的主要特征•受体与配体结合的特异性•高度的亲和力•配体与受体结合的饱和性•靶组织特异性•结合可逆性以受体为靶点•药物与受体结合才能产生药效。理想的药物必须具有高度的选择性和特异性。–选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。–特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合。常见与受体有关的药物受体药物激动或抑制用途M型乙酰胆碱受体氯贝胆碱激动胃肠道痉挛M型乙酰胆碱受体异丙基阿托品拮抗支气管哮喘肾上腺素能受体阿替洛尔拮抗心律失常肾上腺素能受体可乐定（氯压定）激动高血压肾上腺素能受体普萘洛尔（心得安）拮抗心律失常肾上腺素能受体特拉唑嗪拮抗高血压肾上腺素能受体沙丁胺醇（舒喘灵）激动支气管哮喘肾上腺素能受体卡维地洛拮抗高血压血管紧张素受体AT1氯沙坦拮抗高血压血管紧张素受体AT1依普沙坦拮抗高血压受体药物激动或抑制用途降钙素受体降钙素激动骨质疏松多巴胺受体D2氟哌啶醇拮抗精神病促性腺激素释放因子受体戈那瑞林拮抗肿瘤组胺受体H1茶苯海明拮抗晕动症组胺受体H2雷尼替丁拮抗胃肠道溃疡5-羟色胺受体5-HT3利坦色林拮抗止吐药5-羟色胺受体5-HT4莫沙必利激动胃肠运动障碍5-羟色胺受体5-HT1B曲唑酮激动抑郁症5-羟色胺受体5-HT2A/2C氯氮平拮抗精神病白三烯受体普仑司特过敏、哮喘受体药物激动或抑制用途阿片受体丁丙诺啡激动中枢镇痛阿片受体阿芬他尼激动中枢镇痛阿片受体吗啡激动中枢镇痛催产素受体催产素激动分娩前列腺素受体米索前列醇激动胃肠道溃疡抑生长素受体奥曲肽激动肿瘤胰岛素受体胰岛素激动降血糖雌激素受体雌二醇激动性激素雌激素受体他莫昔芬拮抗肿瘤雌激素受体雷洛昔芬拮抗骨质疏松孕激素受体米非司酮拮抗抗早孕•现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂。–例如，治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦、依普沙坦，中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，a-受体激动剂阿芬他尼等。•近年来，受体的亚型及新受体不断被发现和克隆表达，有关它们的生化、生理、药理性质也相继被阐明，为新药的设计和研究提供了更准确的靶点和理论基础和降低药物毒副作用作出了很大的贡献。•现已知道，肾上腺能受体有α1、α2、βl、β2、β3亚型，多巴胺受体有Dl、D2、D3、D4、D5亚型，阿片受体有μ、δ、κ、ε、σ亚型等。2.以酶为靶点•酶（enzyme）是由活体细胞合成分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。酶的分类根据酶在细胞的位置1.细胞表面酶/胞外酶：如羟甲戊二酰辅酶A还原酶、血管紧张素转化酶、NO合成酶、乙酰胆碱酯酶2.胞内酶：如DNA聚合酶、半胱天冬酶酶的分类根据酶催化反应的类型1.氧化还原酶：如单胺氧化酶、细胞色素酶2.水解酶：如淀粉酶、蛋白酶3.转移酶：如法尼基转移酶、磷酸化酶4.异构酶：如前列腺素异构酶5.裂解酶：如碳酸酐酶、醛缩酶6.合成酶：如谷氨酰胺合成酶、谷胱甘肽合成酶酶的活性中心ENZYMESUBSTRATEactivesiteActiveSiteActiveSite酶的抑制ENZYMESUBSTRATEENZYMESUBSTRATEENZYMEENZYMESUBSTRATEBLOCKEDBindingReaction•由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因此，酶构成了一类重要的药物作用靶点。•酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂药物，应该对靶酶有高度亲和力和特异性。•近年来，基于细胞代谢理论的指导，合理设计的酶抑制剂类药物发展较快，目前世界上销售量最大的20个药物中有近一半为酶抑制剂类药物。•近年来，酶抑制剂研究比较活跃的领域有：–降压药的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾素抑制剂，调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂–非甾体抗炎药物中的环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂–抗前列腺增生治疗药中的5α-还原酶抑制剂等–一氧化氮(NO)作为生物体内的重要信使分子和效应分子，在心血管、神经和免疫系统方面具有重要的生理功能。但过量产生或释放时能介导多种疾病的发生和发展。一氧化氮合成酶(NOS)抑制剂可阻止NO过量生成。NO以及有关的NOS抑制剂的研究已成为近年来生物医学和药学研究的前沿领域之一。常见与酶有关的药物酶药物用途血管紧张素转化酶（ACE）卡托普利降血压HMG-CoA还原酶洛伐他丁降血脂环氧化酶-2（COX2）阿斯匹林抗炎芳构化酶氨鲁米特乳腺癌二氢叶酸还原酶甲氧苄啶抗菌二氢叶酸合成酶磺胺甲基异噁唑抗菌-内酰胺酶舒巴坦消炎酶药物用途碳酸酐酶氢氯噻嗪利尿Na+|K+ATP酶强心甙心脏病H+|K+ATP酶奥美拉唑抗溃疡甾醇-14-脱甲基酶咪康唑抗真菌单胺氧化酶托洛沙酮抗抑郁黄嘌呤氧化酶别嘌醇抗痛风胸苷激酶、胸苷酸激酶阿糖胞苷抗癌、抗病毒胸苷酸合成酶5-氟尿嘧啶抗癌延胡索酸合成酶阿苯哒唑抗寄生虫酶药物用途RNA聚和酶利福霉素抗结核血栓素合成酶利多来尔抗凝血胆固醇合成酶美格鲁特降血脂醛糖还原酶依帕司他糖尿病乙酰胆碱酯酶溴新斯的明重症肌无力GABA转氨酶丙戊酸钠抗癫痫神经氨酸酶扎那米韦流感蛋白酶Ampremavir爱滋病核糖基转酰胺酶6-巯基嘌呤抗癌3.以离子通道(IonChannel)为靶点•是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子•通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体•通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。离子通道的特点1.具有离子选择性：离子通道对被转运离子的大小与电荷都有高度选择性，而且转运速率高，其速率是已知任何一种载体蛋白的最快速率的1000倍以上．2.离子通道是门控：离子通道的活性由通道开或关两种构象所调节，并通过通道开关应答于适当的的信号．多数情况下离子通道呈关闭状态，只有在膜电位变化，化学信号或压力刺激后，才开启形成跨膜的离子通道．离子通道的类型按通道激活方式：1.电压门控离子通道（voltagegatedchannel，VGC）2.化学门控离子通道（ligandgatedchannel，LGC）3.机械门控离子通道（mechanically-gatedchannel）按对离子选择性：1.钙通道2.钾通道3.钠通道4.氯通道离子通道的类型离子通道示意图离子通道（IonChannel)的生物学特性•心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播•许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导•出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病•成为药物尤其是心血管药物设计的靶标•这方面的研究近年来进展较快。如：–作用于Na+通道的药物有奎尼丁、美西律、普罗帕酮等。–作用于Ca2+通道的药物有二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓类等，如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平–作用于K+通道的药物主要为K+-ATP酶的激活剂和拮抗剂，如治疗II型糖尿病的甲苯磺丁脲、格列本脲为K+通道的拮抗剂；而尼可地尔和吡那地尔为K+通道的激活剂，主要用于高血压、心绞痛的治疗。III类抗心律失常药物多为K+通道拮抗剂，主要药物有胺碘酮、索他洛尔等。抗血栓药-受体阻滞剂作用于血管平滑肌药物和作用于交感神经末梢药物HMG-CoA还原酶抑制剂强心药NO供体药物ACE抑制剂钾通道阻滞剂作用于肾上腺素受体的药物影响胆固醇和甘油三酯代谢药物血管紧张素II受体拮抗剂钠通道阻滞剂钙通道阻滞剂心血管疾病治疗药物氟桂利嗪Diltiazem维拉帕米硝苯地平吗多明硝酸甘油地高辛米力农匹莫苯烟酸非诺贝特氯贝丁脂塞氯匹定阿司匹林氯吡格雷普萘洛尔拉贝洛尔醋丁洛尔噻吗洛尔奎尼丁美西律普鲁卡因胺普罗帕酮酚妥拉明酚苄明特拉唑嗪可乐定胺碘酮多非利特卡托普利依那普利福辛普利缬沙坦厄贝沙坦缬沙坦氟伐他丁洛伐他丁阿托伐他汀肼屈嗪胍乙啶利血平4.以核酸为靶点•人们普遍认为肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起的。因此，可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义技术(antisensetechnology)抑制癌细胞增殖。•以已知的抗肿瘤药物为先导，以DNA为靶点设计新的抗癌药物也正在开展。反义技术(antisensetechnology)•反义技术