EU-GMP-附录13：临床试验用药的生产-中文

原则临床试验用药应根据药品GMP（欧盟药品管理法规，第4卷）的原则和指南生产。在产品开发的不同阶段，还应考虑欧盟委员会颁发的其他相关的指南。规程应具备灵活性，以适应产品开发的不同阶段，随着工艺知识的增加而进行变更的需要。与上市销售的药品相比，临床试验用药给被试验对象带来的风险更大。在临床试验用药的生产中实施GMP，目的在于保证受试者的安全，保证不出现因生产方面的问题导致安全、质量或疗效方面的缺陷并影响临床试验的结果。此外，它还在于确保用于同一或不同临床试验中的同种试验用药批之间的一致性，保证在临床试验用药开发期间，所作的任何变更都有必要的文件记录并有充分理由。临床试验用药的生产缺乏确定固定的程序，加上临床试验方案设计的多样性，及与之相关的因需要进行随机和双盲实验而要求包装设计的变化，增加了产品交叉污染和混淆的风险。此外，对产品药效和毒性可能不完全了解，工艺验证不完善，或可能使用已重新包装或一定程度上作了改进的上市产品，这一系列的因素都会给临床试验用药的生产带来复杂性。这些挑战要求生产人员经充分培训，并完全理解临床试验用药的GMP，临床试验申办人对临床试验各个方面负最终责任，包括临床试验用药的质量，因此，要求生产人员与申办人紧密合作。临床实验用药生产的复杂性需要一个高效的质量体系。本附录还包含临床实验药品的订购，发运和退回，这些与《药物临床试验质量管理规范》指南相接，也是《药物临床试验质量管理规范》的补充。注释非试验用药品1除临床试验产品、安慰剂或对照产品外，在临床实验中，还可以给受试者以其他产品。这类产品可以作为辅助或替换医疗治疗，用来预防、诊断或治疗提供依据，和/或用于确保给受试者提供了足够的医疗护理。使用这类产品，也可能是按临床试验方案激发某种生理效应。它们由试验申办人或研究单位提供，但不属于临床试验用药的定义范围。申办人应保证这些产品与临床申请/通知相一致，不管是否系上市许可证批准的药品，也不管它们是否经过重新包装，应考虑到它们的来源并保证试验药品的质量符合要求。建议就这方面的问题，与药品放行责任人商量并请他参与这一工作。生产许可和重构无论是全部还是部分制备临床试验用药品，以及试验用药的各种方式的分配、包装或引入，都需要获得第2001/20/EC号法令13（1）条以及第2005/28/EC号法令9（1）条所提及的许可。但是，按第2005/28/EC号法令的9（2）条规定条件进行的重构不需要获得许可。就此规定而言，“重构”应当被理解为如下简单过程：为临床试验受试者给药而溶解或分散试验用药品，或，为达到给药目的将其他物质作为稀释或混合试验用药品的载体。重构不是将含有活性物质的几种成分混合而制备临床试验用药。在一个过程被定义为重构前，必须先存在一个临床试验用药品。给药前，必须尽快实施重构过程。必须在临床试验申请/临床试验用药注册资料以及临床试验方案或相关文件中规定“重构”过程，且现场可获取。1更多资料详见欧盟委员会《关于临床试验用药品（IMP）以及其他在临床试验中使用的药品指南》术语设盲：临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。单盲指被试验对象不知治疗分配方案的程序；双盲指受试者、研究人员、监查员或某些情况下数据分析者均不知具体治疗分配方案的程序。就一个临床试验用药而言.设盲是报据申办人的要求，故意掩饰产品身份。揭盲则是将设盲产品的身份公开。临床试验：指在人体（病人或健康志愿者）进行的任何确定试验药物疗效与安全性的试验。临床试验的目的可以是证实或揭示试验药物的临床、药理和/或药代动力学特性，和/或确定其不良反应，和/或研究其吸收、分布、代谢和排泄情况。对照药品：在一个临床试验中用作临床参照物的临床试验用药，或市售药品（即活性对照品）或安慰剂。临床试验用药：指在临床试验中用于测试或对照的活性药物制剂或安慰剂，包括市售产品或处方和包装与批准产品的形式有所不同的产品，或用于未批准适应症的产品，或用于收集已批准药品更多信息的产品。研究员：临床基地实施临床试验的负责人。如果试验由一组人在临床基地实施，则研究员为该组负责人，可以称为主研究员。临床试验用药生产商/进口商：任何生产/进口药品许可证的持有人.参见第2001/20/EC法令第13.1条。指令：一定数量临床试验用药加工、包装和/或发运相关的要求和说明。产品质量标准文件：指一个参考文件夹或一组文件，它包括了起草一个临床试验用药详细加工、包装、质量检验、批放行及发运等书面操作指南的所有信息。随机分组：将受试者随机分配入治疗组或对照组以减少偏见的操作。随机编码：通过随机分组确定，列出了每个受试者被分配的治疗方案的代码表。发运：指将定购临床试验用药打包并发送的操作。申办人：对临床试验的启动、管理、和/或财务负责的个人、公司、机构或组织。质量管理1、应根据临床试验用药的GMP规范和相关指南，以书面规程详细阐述由生产企业或进口商设计、建立和确认的质量体系，申办者应可随时查阅这些规程。2、在产品开发阶段，产品质量标准和生产指令可以变更，但必须保留变更控制的完整记录并具有可溯源性。人员3、所有与临床试验用药相关的人员应接受该类产品特殊要求的培训。即使在所涉及的工作人员数量少的情况下，对于每个批次，也应该有单独的人员负责生产和质量控制。4、药品放行责任人应有广泛的药品开发及临床试验的知识，他对确保符合本附录要求的质量体系负有特别重要的责任。药品放行责任人放行研究用药品的相关指南，见本文第38到41小节。厂房和设备5、临床试验用药的毒性，效力和致敏性可能未被人们完全认识，因而，应强化控制所有交叉污染的风险，并将强化措施体现到设备和厂房的设计、检查/测试方法和清洁可接受的标准中去。采用阶段性生产方式时，应十分注意交叉污染的风险。清洁剂的选择应考虑产品的溶解性。文件质量标准和操作指南6、质量标准（起始物料，内包装材料，中间体，半成品和成品），生产处方、加工及包装指南都应尽可能全面地体现已掌握的产品知识。在产品开发的不同阶段应定期对这类文件进行评估，并在必要时更新。新版文件应综合考虑产品最新的数据、所采用的技术及药典的要求.并可追溯以前的文件资料。任何变更都应根据书面规程进行，并应阐述变更对质量（如稳定性和生物等效性）可能的影响。7、应说明变更的理由，变更对质量的影响并有相应记录。应调查变更对正在进行的临床试验的影响并有相应记录2。2在欧盟人用委员会《关于临床试验中试验用药品相关的化学、药学及质量文件要求》中，规定了由变更引起向主管机构递交的临床试验用药品注册资料实质性修订要求指南。指令8、加工和/或包装一定数量产品的订单应由申办人或以申办人的名义交生产商。指令应以文件形式（尽管可以将它转换成电子文档的形式传递），要求明确，不应有任何含糊之处。指令应经正式批准，应注明产品质量标准，必要时还应注明临床方案。产品质量标准文件9、产品质量标准文件（参见术语）应随产品生产开发的进展而不断更新，并对原版本的文件具有可追溯性。质量标准应包括或注明以下文件：起始物料，包装材料，中间体，半成品和成品的标准及分析方法。中间体、待包装产品与成品。生产方法。中间测试和测试方法。批准标签副本。相关临床试验方案和随机编码(适用时)。和委托方的相关技术协议，如适当。稳定性数据。存储和发运条件。以上列举清单并非完美无缺。标准的内容因品种和不同的开发阶段而异。该标准是药品放行责任人放行产品的基本依据，应便于他/她查阅。当药品放行贵任人所负责的品种，其不同生产操作在不同地点完成时，可在不同地点保存单独保存相关资料。生产处方和加工指令10、每项生产操作或每次提供/补充物料，都应有清晰完整的书面指令和书面记录。在非重复性操作情况下，可不一定制订基准生产处方和加工指令。一旦产品被授予上市许可证，编写生产文件的最终版本供常规生产使用极为重要。11、应根据产品标准文件中的信息资料来编写加工、包装、质量控制测试、仓储和发运的详细操作指南。包装指南12、临床试验用药一般按临床试验中每个受试者单独包装。应在开始包装前规定应包装的单位数，包括检验用的样品数及留样数。为确保每个产品在每个加工阶段数量正确无误，应作必要的物料平衡计算。加工、检验和包装批记录13、应按准确确定的操作次序，保留详细的批记录。批记录中应有相关备往，说明所用规程合理性，或所作变更的理由，以扩充产品知识并改进生产操作。14、批生产记录应至少保存“第2003/94/EC法令有关临床试验用药章节规定的期限。生产包装材料15、质量标准和质量控制应有相应措施，以防止由于不同批包装材料外观差异造成无效设盲。生产操作16、在产品开发期间，应确定关键工艺参数，并对工艺进行重要的中间过程控制。可以从以前的生产经验，包括产品早期开发阶段获得的信息来推导临时的生产和中间控制参数。关键人员应特别注意编写必要的指令，并根据生产中获得的经验不断完善。应根据当时获得的各种知识，对确定及控制参数的合理性做出说明。17、不要求按照常规生产工艺验证的范围进行临床试验用药生产工艺验证，但要求对生产厂房和设备进行确认。对无菌产品而言，灭菌工艺的验证与批准上市产品的要求相同。同样，必要时，生物制品和其他生物来源产品的生产中，应遵照该领域相关指南中的技术和标准，对病毒和其他杂质去除或灭活过程进行验证。18、当批次量很小时，无菌制造工艺的验证会碰到一些特殊情况；此时，培养基灌装数可能为生产的最大批次量。如条件允许，且与模拟工艺的要求相一致，培养基灌装的批次量可增大，以获得更有说服力的结果。通常以手工或半自动化的灌封操作，给产品的无菌特性造成了巨大的挑战，因此，要强化对灌封操作人员的培训，并验证他们的无菌操作技术。对照产品适用原则19、如果对一个产品进行改进，则应有数据证明所做的变更对产品原有的质量特性（如稳定性，对比溶解度，生物利用度）无明显影响。20、对照产品原包装上所标的有效期，在重新包装后，由于新包装对产品的保护可能与原包装不同，因此，可能已不适用于重新包装的产品。应考虑产品性质，容器特征和产品存储条件，由申办人或以申办人的名义确定适当的限期使用的日期，并说明理由。使用限期的日期不得比原包装的有效期晚。产品的效期应与临床实验的持续时间相一致。设盲操作21、在需要将产品设盲的条件下，应建立系统确保设盲达到预期要求，在设盲以后，必要时仍能识别设盲的产品，包括设盲操作前产品的批号。紧急情况下，应能快速揭盲。随机编码22、应有相关规程详细阐述包装研究用药品随机编码的生成、安全性、分配、处理和保留，以及解码机制。应保留相应的记录。包装23、临床试验用药包装时，可能有必要在同一包装线上同时处理不同的产品。必须采用适当的规程和/或特殊设备，加强相关人员的培训，以降低产品混淆的风险。24、临床试验用药，尤其是具有相似外包装的设盲产品，其包装和贴签可能比一般市售产品更复杂，更容易出错。应相应强化防止误贴签的预防措施，如标签平衡。清场，由适当培训人员进行中间控制检查。25、包装必须确保临床试验用药在运输及中途存储期间保持良好的状态。应能容易辨认出运输中产品外包装的开启或篡改行为。贴签26、表1对以下26~30小节的内容作了概述。贴签应符合第2003/94/EC增补法令有关临床试验用药规定的要求。除非有正当理由（如使用中心电子随机系统）可例外，标签上应有以下信息:（a）申办人、合同研究组或研究员（产品信息、临床试验和紧急揭盲的主要人员）的姓名，地址，电话号码；（b）剂型，给药途径，配药数量，如果是公开试验，药品的名称/标识符和浓度/效价等量化标准；（c）鉴别内容物和包装操作的批号和/或代号；（d）如在其他地方不作说明时，应有可用来确定临床试验、临床场所、研究员和申办人临床试验代码；（e）受试者的鉴别编号/治疗编号及相关随访编号；（f）研究员姓名（如在（a）或（d）中没有列入）；（g）使用指南（可以编写成给被试验人员或给药人的药品使用说明书或其他说明性文件）；（h）标注“仅供临床试验使用”或类似说明；（i）存储条件；（j）以月/年的格式表示的使用期限（适当时，可以是保存期限，有效期或再测试期），表述方