青霉素类药物

顾福莉主要内容一、青霉素的由来二、结构特点三、抗菌作用机制四、分类五、不良反应及药物相互作用六、青霉素临床应用注意事项青霉素类结构特点青霉素自20世纪40年代投入使用以来，一直是应用广泛和重要的一类抗生素，基本结构如右图所示，由母核6-氨基青霉烷酸（APA）和侧链组成。CNOR1C6HC5HSCCH3CH3CNCHOHCOOR26APA酰胺酶作用点青霉素酶作用点BA1234主要结构特点母核结构—青霉烷酸（双环结构）（β-内酰胺环并氢化噻唑环）其中β-内酰胺环为维持抗菌活性的最基本结构。二环的张力都比较大，其稳定性极差，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂，导致青霉素失效并产生致敏物。由于临床上抗菌的需要，人们对侧链上的R经结构改造接上不同的基团，形成各种性能更好的半合成青霉素。抗菌作用机制（1）通过竞争性抑制细菌的青霉素结合蛋白（PBPs）→→细胞壁的粘肽合成受阻→→细菌细胞壁缺损→→大量的水分涌进细菌体内→→细菌肿胀、破裂、死亡（2）触发自溶酶活性，使细菌溶解分类（一）天然青霉素（二）半合成青霉素1、耐酸青霉素类2、耐酶青霉素类3、广谱青霉素类4、抗铜绿假单孢菌青霉素类5、抗革兰氏阴性菌青霉素类（一）天然青霉素——青霉素G第一个用于临床的抗生素结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素性质：不稳定（1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制；（2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用特点：不耐酸、不耐酶、窄谱【体内过程】1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴；2、分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、浆膜腔间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度；3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90%经肾小管分泌。【抗菌谱】青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用敏感菌株包括革兰阳性菌（G+菌）革兰阴性球菌（G-球菌）螺旋体属窄谱抗生素【抗菌谱】G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（耐药金菌除外）等G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风梭菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等对大多数的G-杆菌无效对金葡菌产生的β-内酰胺酶不稳定【临床应用】首选用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体所致的感染，但须病人对青霉素不过敏。1、G+球菌感染：溶血性链球菌、肺炎链球菌、敏感葡萄球菌等首选草绿色链球菌引起的心内膜炎首选【临床应用】2、G+杆菌感染：气性坏疽、白喉、破伤风但应加用相应抗毒血清以中和外毒素3、G-球菌感染：脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎首选不产酶淋球菌引起的淋病首选4、钩端螺旋体感染：梅毒、钩端螺旋体感染首选青霉素的缺点1、对酸性水溶液不稳定，只能注射给药，不能口服。2、对碱性水溶液不稳定（成盐反应须十分小心进行），须做成粉针剂。3、抗菌谱较窄，对革兰阴性菌的疗效差。4、在使用过程中，细菌易产生耐药性。为了克服青霉素的诸多缺点，自20世纪50年代开始，人们对青霉素进行结构修饰。成功地解决了青霉素的不耐酸、不耐酶和抗菌谱窄的问题，在口服、广谱、耐酶等半合成青霉素研究上取得重大进展。（二）半合成青霉素1、耐酸青霉素类：主要指苯氧青霉素类，如青霉素V和非奈西林【作用特点】耐酸，可口服不耐酶，对耐药金葡菌无效抗菌谱与青霉素相同，主要用于治疗链球菌、肺炎球菌及肠球菌引起的急性感染（肺炎、扁桃体炎、中耳炎、疖、痈等），对严重感染不宜使用【1】。2、耐酶青霉素类：异噁唑类青霉素，苯唑西林、氯唑西林、双氯西林与氟氯西林等【作用特点】耐酶—主要用于耐青霉素G的金葡菌感染耐酸—可口服，严重感染时采用肌肉或静脉给药【药理特性】抗菌谱和青霉素相仿，但抗菌作用较差，其对青霉素酶稳定，因产酶而对青霉素耐药的葡萄球菌对本类药物敏感，但甲氧西林耐药的葡萄球菌对本类药物耐药。【适应症】主要用于除甲氧西林以外的产青霉素酶的葡萄球菌感染，如败血症、脑膜炎、呼吸道感染、软组织感染等，也可用于溶血性链球菌或肺炎链球菌与耐青霉素葡萄球菌的混合感染。3、广谱青霉素类对G+和G-菌均有杀菌作用对铜绿假单孢菌无效常用药物有氨苄西林、匹氨西林、阿莫西林【作用特点】耐酸——可口服不耐酶——对耐药金葡菌无效对G-菌有效——可用于伤寒、副伤寒以及呼吸道感染、尿路感染、软组织感染、脑膜炎等【药理特点】本类药物对革兰阳性菌作用与青霉素相仿，对部分革兰阴性杆菌亦具有抗菌活性，如流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌。【临床应用】适用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、脑膜炎、败血症以及心内膜炎等。4、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素对铜绿假单胞菌具有显著的抗菌活性广谱青霉素，对G+菌和大多数G-杆菌有效,常用药物有羧苄西林、替卡西林、以及阿洛西林。【作用特点】不耐酸不耐酶——口服无效，对耐药金葡菌无效。对铜绿假单胞菌作用强——主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染，常与庆大霉素合用；对大多数G-菌有效——可用于G-菌所致的呼吸道胆道及泌尿道感染。5、主要作用于G-菌的青霉素药物有美西林、匹美西林和替莫西林【作用特点】对G-杆菌的作用强：主要用于G-杆菌所致的泌尿生殖系感染、伤寒及胆道感染，对铜绿假单孢菌无效对G+菌的作用差不良反应1、过敏反应：可出现荨麻疹、血管神经性水肿、脑水肿、喉头水肿、淋巴结肿大、短暂性蛋白尿、药物热，最严重的是过敏性休克。2、中枢神经系统大剂量青霉素进入脑脊液，可引起反射亢进、神经错乱、惊厥、昏迷、恶心、呕吐、呼吸困难、大小便失禁甚至瘫痪等“青霉素脑病”症状，易与某些疾病的症状混淆而误认为病情加重，应引起注意和鉴别。3、造血系统静滴大剂量青霉素可致白细胞减少症。当大剂量应用12-14天后，应对白细胞及分类计数进行密切监测【2】。大剂量青霉素还可扰乱凝血机制，造成大出血。4、胃肠道不适口服半合成青霉素类药物时会导致患者产生舌炎、胃炎、恶心、呕吐、腹泻等不良反应，而全身给药时也可能导致恶心、呕吐、食欲不振等胃肠道反应【3】。5、电解质紊乱静滴大剂量青霉素G钾（钠）可致电解质紊乱。每1000万U青霉素G钾含钾679mg，相当于1.3g氯化钾。一般剂量不影响血钾，但免疫功能差，心、肾、肝功能不良患者，大剂量快速静滴，可致电解质紊乱，心律失常甚至心脏骤停。大剂量静滴青霉素G钠则可引起浮肿和低血钾性碱中毒。因此，对需要大剂量静滴青霉素G的患者，其钾、钠盐要交替应用。另有报道【4】，大剂量给予羧苄青霉素钠的病人中，约9%可发生低血钾，应注意补钾。6、肝功能异常青霉素类药物在临床应用中可能引起肝损害：轻者，一过性转氨酶升高；重者，可能造成胆汁淤积性肝炎。应用耐酶青霉素时发生率较高，还有氟氯西林、双氯西林、萘夫西林等一些青霉素类药物均可引起此类不良反应。分析与氟氯西林相关的胆汁淤积性肝炎发现，停药数周后也会有黄疸和瘙痒等症状出现，并且常比较严重且迁延，症状消失后数月仍可能存在肝功能异常。阿莫西林/克拉维酸有可能引起肉芽肿性肝炎，这可能与免疫反应有关，而青霉素V治疗HIV感染病人也有报道发生肝损害的症状【3】。7、间质肾炎曾有报道【5】，青霉素可引起药源性间质肾炎。其症状一般于用药后7-30天发生，在用药期间出现皮疹，感染发热被控制数天后再次出现发热，尿液有异常改变，血和尿中嗜酸性粒细胞增加，又查不出其原因者，应考虑本病。及时停药，2周后症状缓解，可恢复正常，但持续用药预后不佳。8、其他①肌肉注射青霉素钾盐可产生局部疼痛、硬结或周围神经炎②鞘内注射可引起脑膜或神经刺激症状，产生肌肉痉挛性抽搐、昏迷等症状【防治措施】用药前应详细询问用药过敏史及家族过敏史必须进行青霉素皮肤过敏试验避免病人饥饿时注射避免滥用和局部用药不在无急救药物和抢救设备的条件下使用注射液应当新鲜配置，现配现用注射后观察30min，一旦休克，进行急救初次使用用药间隔24h以上药品批号或厂家改变时均应皮试药物相互作用1、与大环内酯类抗生素合用已知青霉素类抗生素属繁殖期杀菌剂，而大环内酯类属快效抑菌剂，传统观点认为，快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联用会减弱后者的杀菌作用，影响后者的临床疗效。因此，不少人主张在临床上避免将这两类药物联合使用【6、7】。然而近年来该传统观点已受到临床质疑，越来越多的研究资料支持两类药物的联合应用。由于两类药物的作用部位不同，而且是针对不同生长期的细菌，因此两类药物发生拮抗作用的可能性较小【8、9】。另外，某些大环内酯类与免疫系统的协同关系如促进单核巨噬细胞增生、吞噬，促进自然杀伤细胞活性、提高中性粒细胞的趋化【10】，更有利于青霉素类抗生素发挥杀菌作用。2、与氨基糖苷类抗生素混合静滴青霉素类抗生素与氨基糖苷类抗生素混合静滴时，青霉素结构中的β-内酰胺环与氨基糖苷类抗生素分子中的氨基发生交联，生成无生物活性的氨基酰胺化合物，使氨基糖苷类抗生素失活，故严禁混合应用。可采用青霉素静滴，庆大霉素肌内注射的方式避免上述反应【11】。3、溶于葡萄糖溶液中静滴青霉素水溶液极不稳定，其β-内酰胺环极易被水解，水解速度因溶媒不同而异。其最适宜pH为6.0~6.8，偏离这一pH后，可使青霉素的水解加速。葡萄糖注射液的pH为3.2~5.5，0.9%氯化钠注射液的pH为4.7~7.0，后者的pH接近其最适pH；另外葡萄糖注射液对其水解有催化作用，故静滴青霉素的溶液为0.9%氯化钠注射液最好【12】。4、与碱性药物混合静滴如在含青霉素的溶液中加入氨茶碱、碳酸氢钠、磺胺嘧啶钠等，可使混合液的pH＞8.0，青霉素可因此失去活性。5、与阿拉明或新福林混合静滴在抢救中毒性休克时，青霉素不宜与阿拉明、新福林混合静滴，因阿拉明与青霉素G钾（钠）盐起化学变化，生成酒石酸钾（钠），影响两者的效价，新福林与青霉素G钾（钠）生成氯化钾（钠）【13】，是两者均降效。6、与维生素C混合静滴维生素C具有较强的还原性，可使青霉素分解破坏，且维生素C注射液中的每种成分都能影响青霉素的稳定性，使其减效或失效【11】。7、与含醇的药物混合静滴青霉素类药物不宜与以乙醇为溶媒的药物（如氢化可的松、氯霉素等）混合静滴，乙醇能加速青霉素结构中的β-内酰胺环水解，从而使青霉素降效【11】。8、叔胺类药物青霉素G与氯丙嗪、异丙嗪在水溶液中相互作用，形成难溶性盐类【14】。9、肝素青霉素G能抑制肝素的抗凝血作用，与肝素合用后，若停用青霉素可发生出血【14】。10、其他青霉素G与酚妥拉明、去甲肾上腺素、阿托品、扑尔敏、辅酶A、细胞色素C、催产素、维生素B6、利血平、麦角新碱等混合后，可发生沉淀、混浊或变色，混合静滴属禁忌【14】青霉素类临床应用注意事项无论采取何种给药途径，用青霉素类药物给药前必须详细询问患者有无青霉素类过敏史及过敏性疾病，并且须先做青霉素皮试过敏性休克一旦发生，必须就地抢救不用于鞘内注射青霉素钾盐不可快速静注在碱性溶液中易失活参考文献【1】姚丹帆.半合成青霉素类药物的进展.重庆医药，1982,5：32-34【2】刘泽培.静脉输注大剂量青霉素可致白细胞减少症.药学通报，1985,20（11）：700【3】舒杰.浅谈青霉素类药物的不良反应.亚太传统医药，2011,10（7）：203-204【4】杨山拔.药源性低血钾.药学通报，1986，21（1）：34【5】张雅珍.药源性间质肾炎.中国医药报，1989年3月23日，第3版【6】阎玺宇，姚艳丽.我院儿科门诊抗生素用药分析.中国医院用药评价与分析，2004,4（2）：90-92【7】何文富，张茂.临床药师规范抗菌药物合理使用的实践.中国药业，2005,14（12）：68-69【8】何礼贤.答刘秉鲲教授和诸位热心读者.中华结核和呼吸杂志，1999,22（9）：570-571【9】王祥领，余自成.β-内酰胺类和大环内酯类抗生素的联合应用.世界临床药物，2007,28（7）：390-393【10】刘玉娥，刘继兰，曹中兴.大环内酯类抗生素的研究进展.中华医院感染学杂志，2003,13（