35病理生理学 第十二章休克

休休克克ShockShock病理生理学专题ShockShock第一节概述*第二节休克时微循环障碍的基本环节和原因分类*第三节休克发展过程及其发病机制**第四节休克时细胞功能障碍及其机制*第五节休克时机体功能的变化*第六节休克防治的病理生理学基础*第一节概述一、休克研究的历史回顾1.整体症状描述1737LeDran2.系统定向1895Warren,Crile3.微循环学说1960’sLillehei4.休克细胞1977Suteu5.体液因子1970’细胞因子1980-(分子水平)二、休克的现代概念n休克是各种强烈致病因子作用于机体引起的急性循环功能障碍，其特点是以多种体液因子参与的组织微循环严重低灌流和细胞功能障碍为特征，并从而导致各重要器官机能代谢紊乱和结构损害的全身调节紊乱性病理过程。（典型表现，晕厥）第二节休克时组织低灌流的基本环节和原因分类引起休克的原因虽多，各型休克特点也各异，但重要器官微循环血液灌流量不足是多数休克共同的发病学基础。从生理学上循环控制的原理可知，休克时组织微循环低灌流的基本环节不外乎影响灌注和流出两方面：组织灌流量不足灌注不足流出不畅灌注压¯（血压¯）微循环障碍见于各种急性失血、失液、大面积烧伤低血容量性休克失血性失液性烧伤性见于急性心梗,心肌炎、心外阻塞严重心律失常等心源性休克血容量¯：心输出量¯：外周阻力¯：(血管容积­)见于剧痛、高位脊髓麻醉或损伤、败血症等血管源性休克微血管结构功能异常微血流流态异常见于过敏、严重感染、内毒素、缺氧、酸中毒、儿茶酚胺­、补体等细胞因子­Ag-Ab复合物↑创伤性神经源性过敏性感染性图-1休克时组织低灌流的基本环节和原因分类第三节休克的发展过程及其发病机制人们对休克本质的认识经历了一个漫长的过程。目前对休克发病学机制的认识大体上可归纳为下述三个方面：①休克的微循环障碍学说；②休克的细胞机制；③体液因子在休克中的作用。其中微循环障碍学说是大多数休克的共同发病学基础，对理解休克的发生发展是非常重要的。一、休克时微循环变化的分期及其机制（一）微循环缺血期(休克代偿期)1.微循环变化的特征本期微循环状态的特点以缺血缺血为主。微循环的主要改变有：小血管持续收缩或痉挛，真毛细血管网大量关闭，组织微循环少灌或无灌，组织呈缺血、缺氧状态。(1)各种休克动因引起交感-肾上腺髓质系统强烈兴奋，儿茶酚胺大量释放入血，引起小血管收缩和痉挛。(2)休克时机体产生的许多体液因子也参与本期的缩血管作用，重要的有血管紧张素Ⅱ、垂体加压素、血栓素A2(TXA2)、心肌抑制因子(MDF),内皮素,白三烯等物质。2.微循环改变的机制3.微循环变化的代偿意义①血液重新分布不同脏器血管对儿茶酚胺的反应性不一，导致血流重新分布。血液的重新分布保证了心脑等重要生命器官的血液供应，有重要的代偿意义（移缓救急）。②维持动脉血压本期休克患者的BP可轻度↓或并不降低，有的甚至略为↑，其机制有：小V收缩*小A收缩MCMCA-V开放心率↑收缩力↑CP血压↓肾血流↓有效循环血量↓促回心血量↑外周阻力↑心输出量↑交感CA组织液入血↑血容量↑ADS↑ADH↑肾Na水重吸收↑Bp↑休克早期Bp的维持机制4.临床表现本期临床表现主要与交感-肾上腺髓质系统的强烈兴奋有关。该期病人临床表现为:n面色苍白、四肢湿冷、大汗淋漓、n呼吸浅促、脉搏细速、心率加快、n血压可¯、N，但脉压减少；n尿量减少n烦躁不安（二）微循环淤血期(休克进展期)1．微循环变化的特征本期微循环状态的主要特征是淤血淤血。表现为：微血管大量开放，血液淤滞其中，微血管通透性升高，微循环处于灌注大于流出的状态。2．微循环改变的机制重点在于理解微循环是怎样由缺血转变为淤血的。淤血的发生与微血管长时间收缩致组织缺血、缺氧及多种体液因子释放有关。休克动因除心脑外小血管持续痉挛组织缺血缺氧①酸性产物↑②扩血管活性物↑③内毒素↑④血流变异常微血管对缩扩物敏感性反应性的转变微循环微循环前舒后阻前舒后阻微血管壁通透性↑血浆外渗血液浓缩血流缓慢微循环微循环淤血淤血微循环障碍微循环障碍MC灌注大于流出休克II期发生机制3.临床表现微循环淤血皮肤发绀花斑肾少尿无尿回心血量进行性减少心输出量进行性¯静脉萎陷中心静脉压¯脉搏细弱频速Bp进行性¯神志淡漠昏迷心功¯（三低一高）（三低一高）COCO¯¯CVPCVP¯¯BpBp¯¯TPRTPR↑↑（三）微循环衰竭期(休克难治期)1．微循环变化的特征本期微循环状态的特征是衰竭衰竭。表现为:微血管的反应性显著下降并出现弛缓性麻痹扩张，毛细血管内血流停滞，出现不灌不流状态，甚至可有微血栓形成。毛细血管前括约肌直捷通路真毛细血管pH6.8微动脉pH7.2微静脉动静脉短路小静脉2．微循环衰竭的机制(2)血液流变学改变加剧：①毛细血管无复流②微血管结构和功能受损(3)DIC形成：①凝血系统的激活②微循环障碍③PGI2／TXA2平衡失调④高凝状态ⅠⅡⅢ微血管反应性NE(1)微血管麻痹扩张：☆☆休克并发DIC对机体的影响：①微血栓阻塞MC通道，回心血量↓↓。②凝血与纤溶产物，FDP、某些补体成分等使血管通透性↑，加剧MC障碍。③DIC时出血，致血容量↓,循环障碍↑。④器官栓塞、梗死，加重了器官急性功能衰竭，加上SIRS→CARS→MARS的变化，因此难治！3．临床表现本期的临床表现主要为循环衰竭、DIC以及重要器官功能障碍。血压进一步下降，甚至难以测出；可出现贫血、多部位出血，序贯性出现MOF，病情迅速恶化甚至死亡。二、体液因子在休克发生发展中的作用(一)强烈收缩血管床休克时，血浆中明显增高的缩血管体液因子主要有：儿茶酚胺(CA)、5-羟色胺(5-HT)、血管加压素(AV)、血管紧张素II、血栓素(TXA2)、白三烯(LTs)、内皮素(ET)、尾加压素Ⅱ(UⅡ)和心肌抑制因子(MDF)等。意义：早期代偿，过度增高则损害效应。(二)促使小血管舒张，降低血压休克的微循环淤血期有多种扩血管的体液因子参与这一阶段微循环紊乱的发生：如组胺、激肽、前列腺素（PGE2,PGI2）一氧化氮(NO)、血管活性肠肽(VIP)、内源性阿片肽、降钙素基因相关肽(CGRP)、心房利钠肽（ANP）、白细胞介素-1（IL-1）、腺苷、乳酸等。意义:代谢产物刺激，主动or被动，代偿失偿？(三)改变微血流流态休克时产生的许多体液因子如:组胺、激肽、PGs、LTs、C3a，C4aC5a、PAF、TNF等,均有使微血管通透性增加的作用。其中PAF、LTB4、激肽的作用尤为强烈。TNF、IL-1、IL-8、LTB4等还能促白细胞粘附聚集并嵌塞于毛细血管和微静脉内，增大血流阻力，加重微循环障碍。PAF和TXA2使血小板大量聚集的作用十分强烈，加上休克动因损伤血管内皮细胞后释放PGI2减少，造成PGI2/TXA2平衡失调，对TXA2拮抗作用削弱,使微血管内易于形成微血栓而发生DIC。(四)损伤组织细胞休克时产生的多种体液因子可直接或间接损伤组织细胞，促使休克向不可逆方向发展。休克时，损伤作用较为明显的体液因子有下述几类：1．溶酶体酶类-肽类休克因子①MDF：可抑制心肌收缩性；强烈收缩腹腔内脏小血管；抑制单核吞噬细胞系统。②心脏抑制物质：主要来源于缺血胰腺。③肠因子：是小肠绒毛严重缺氧时溶酶体酶释放的产物，抑制心血管功能。有人认为，肠因子对休克“不可逆”发展具有重要影响。2．细胞因子①TNF：各型休克中具重要作用的细胞因子。TNF↑，诱导PAF、TXA2、IL-1、IL-6等体液因子的产生，扩大炎症反应，抑制心肌收缩功能，通过NO扩血管，降血压，引起严重的代谢障碍。②IL-1：与TNF一样是一种能引起炎症的细胞因子。IL-1本身不引起组织损伤，但可加强TNF引起的损伤。③IL-6：IL-6是一种具有多种生物学作用的细胞因子。在败血症/败血症休克中具有重要作用，可通过PMNPMN引起细胞损伤。氧自由基的链式脂质过氧化反应可以损伤各种细胞成分；氧自由基还可通过超氧亚硝酸阴离子的方式损伤生物膜和细胞器。4．补体及脂类介质(PAF,TXA2,LTB4等)通过某些反应均可直接损伤组织细胞。3．ROS及超氧亚硝酸阴离子(ONOO-)（五）促进炎性反应扩大的核转录调节因子★发现:1986首次报道B细胞内有NF-kB。★激活:很多刺激可激活NF-kB，如LPS，IL-1，TNF，PAF，ET，ROS等★作用:NF-kB激活后由胞浆进入胞核，引起很多与炎症和免疫相关的基因转录,表达多种细胞因子(TNF、IL-1、IL-6、IL-8)，粘附因子、PLA2，环氧化酶及iNOS等。这是目前解释败血症时过度炎症产生的最新理论。第四节休克时细胞功能障碍及其机制一、休克时细胞功能障碍休克时细胞功能障碍的原因有两方面：●继发性变化：是休克过程中继发于MC障碍后引起。（多见）●原发性变化：某些休克动因(如内毒素)直接作用于细胞引起的。(首先损害生物膜)（一）细胞代谢的变化尽管休克时细胞代谢的反应比较复杂，但在休克全过程中，共同且突出的问题是组织细胞的氧供不足。由缺氧而引起细胞能量代谢障碍和酸性代谢产物堆积是造成细胞功能障碍的最重要变化。1.物质代谢变化：以糖代谢紊乱最为突出(应激/能量↓)2.酸碱内稳失衡：由于细胞缺氧、无氧酵解增强致乳酸生成显著增多，引起代谢性酸中毒。此外，由于灌流障碍/CO2不能及时清除也加重了酸中毒。(二)细胞的损伤休克时，细胞的生物膜首先受损，生物膜的损害是细胞发生损害的开始，而细胞的损害又是各脏器功能衰竭的共同机制。1．细胞膜受损：2．线粒体损害：3．溶酶体破裂：分子发动机：水和离子进出的精确调节器(三)细胞凋亡过去长期认为休克及多器官功能障碍综合征（MODS）等时，细胞死亡的形式是坏死。事实上，休克时机体的许多细胞，包括血管内皮细胞、嗜中性粒细胞、单核-巨噬细胞、淋巴细胞、主要脏器的实质细胞除了可以发生变性坏死外均可发生凋亡。休克时细胞凋亡是细胞损伤的一种表现，也是重要器官功能衰竭的基础之一。二、休克时细胞损伤的机制(一)自由基作用休克时，缺血、缺氧、中性粒细胞激活引起的呼吸爆发（respiratoryburst），线粒体呼吸酶功能失调，儿茶酚胺自氧化，花生四烯酸代谢增强或血液再灌注等均可使氧的代谢途径异常，单电子还原增多，从而生成大量氧自由基。在休克后期，氧自由基介导的细胞损伤可能是器官功能障碍和MODS的重要原因。（二）细胞因子网络平衡紊乱近年来认为败血症休克，感染灶中的内毒素即脂多糖(LPS)和外毒素，主要通过不同细胞(单核巨噬细胞、中性粒细胞、血管内皮细胞、淋巴细胞、嗜碱粒细胞、肥大细胞和血小板)大量产生和释放各种细胞因子（TNF、IL-1、IFN、PAF和LTs等）。伴随休克发展过程中的许多体液因子都可以直接或间接损伤细胞的作用是促使休克发展的重要因素（形成恶性循环）。（三）细胞信息传递障碍休克时持续高浓度激素刺激，低氧，内毒素和TNF、IL-1、氧自由基等损伤性物质，改变膜脂质微环境，使受体对激动剂的亲和力降低，同时引起膜受体数目减少。另外休克中发生的细胞代谢障碍和内环境紊乱，使受体与细胞内腺苷酸环化酶之间脱偶联，从而导致细胞内信息传递过程障碍。（四）离子代谢紊乱作用休克时，细胞膜受损造成膜通透性异常,除引起细胞内Na+、Cl-过多，K+不足外，由于无氧酵解增强，细胞内出现酸中毒。休克时,胞浆中游离钙升高导致的钙超载是细胞不可逆性损伤重要原因之一。线粒体肿胀TAC抑制蛋白质合成缺乏动力∽钠泵缺乏动力ATP储量减少蛋白酶释出溶酶体破裂水和钠钾第五节休克时机体功能的变化(一)全身炎症反应综合征机体受到各种病因严重侵袭后，出现发热，心率/呼吸/WBC↑等表现，未必均有细菌感染，共同特征性变化为血中炎症介质增多。休克时，炎症介质↑，炎症失控、炎症介质泛滥，可发展为全身炎症反应综合征(SIRS,1991).是指机体失控的自我持续放大和自我破坏的炎症表现为播散性炎症细胞活化和炎症介质泛滥到血浆并在远隔部位引起全身性炎症。1、SIRS的原因炎症是多种细胞/多种因子参与的复杂反应。1）严重感染：G-/G+菌