糖尿病的胰岛素治疗概论

胰岛素治疗概论胰岛素分离研究小组•1921年夏天•多伦多大学•J.J.RMacleod生理学教授•FrederickGrantBanting外科医生•CharlesH.Best医学院学生早期的实验•结扎狗的胰腺导管并切除胰腺•将新鲜的胰腺切成小片，放到盛有Ringer氏液的冷却过的研钵中•将混合物冷冻•几小时后，混合物被溶化，组织被小心的用沙子和研钵捶浸软•液体通过纸张被过滤出来•过滤物为原始的胰腺提取物，用于注射在狗身上的实验•1921年7月30日给糖尿病狗注射了胰腺提物•血糖水平有明显下降•1921年12月底JamesB.Collip加入了研究小组，改进了堤取和提纯的方法历史上第一位接受胰岛素注射的患者•14岁的男孩LeonardThompson，处于死亡边缘•1922年1月1日接受胰岛素注射----注射部位形成脓肿•1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射----血糖正常，尿糖及尿酮体消失•生存到27岁胰岛素分离后产生的问题•数量不足，无法满足临床应用•作用时间短暂，需频繁注射•酸性溶液，导致注射疼痛•制剂不纯，形成脓肿和免疫反应不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别B30A8A10人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS动物胰岛素的副作用•免疫反应•胰岛素抵抗•高血糖、低血糖反复发生人胰岛素生产的历史生产年代技术发明的科学家1963年从人尸体胰腺中提取Mirdky等1974年从氨基酸中化学合成Sieber等1979-1981年通过DNA技术生物合成Goeddel等及Chance等1980年通过猪胰岛素的酶置换Markussen人胰岛素的制造•胰岛素的基因工程•酿造于提取•胰岛素前质体的转换•提纯胰岛细胞的种类细胞种类(主要类型)约占胰岛细胞总数的%分泌物A细胞()20%胰高血糖素B细胞()75%胰岛胰、C肽及胰岛素原D细胞()3-5%生长抑素及小量胃泌素F细胞(PP)2%胰多肽胰岛素的结构SSA链B链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS胰岛素结构•胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素•分子量为5734道尔顿•A链：21氨基酸；B链：30氨基酸•酸性，等电点为5.3•不同物种的胰岛素，氨基酸组成不同胰岛素的生物合成胰岛素结构基因MRNA前胰岛素原翻译核糖体胰岛素原(86个氨基酸)内质网折叠锌-胰岛素原六聚体锌-胰岛素六聚体C肽(31个氨基酸)酶高尔基体储存在同一个分泌颗粒中，总储存量为300U酶胰岛素的分泌•通过细胞排粒作用，释放入血液•基础分泌量：24U，进餐刺激：24U•Ca++增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动•细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的胰岛素的分泌时相•第一时相：快速分泌相–细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱•第二时相：延迟分泌相–快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右•第三时相：对葡萄糖失敏期–延迟分泌相后自发出现的对葡萄糖反应性下降、胰岛素分泌减少的阶段，但对其他刺激物仍有反应胰岛素分泌时相的相关因素•由不同的细胞分泌•由不同部位的细胞分泌•存在两种不同的分泌机制•葡萄糖刺激2影响胰岛素释放的因素I•营养物–葡萄糖：有效刺激阈浓度：4mmol/L(72mg/dL)，最佳反应浓度范围：5.5-17mmol/L(100-300mg/dL);–氨基酸：能增强葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用。•神经系统–植物神经系统：交感神经兴奋，升糖激素释放增大，血糖升高；副交感神经(迷走神经)兴奋时，如餐后血糖升高刺激迷走神经可引起胰岛素分泌增大，血糖下降；–中枢神经–神经肽•内分泌激素–胰岛激素：胰岛素、胰升血糖素、生长抑素；–胃肠激素：胰泌素、胆囊收缩素、胃泌素、抑胃肽；–其它升糖激素：生长激素、糖皮质激素、儿茶酚胺等•药物：如离子通道活性剂–钾离子通道激动剂：如多种降压药、长压定、利尿剂–钾离子通道阻滞剂：如磺脲药；–钙离子通道激动剂–钙离子通道阻滞剂：如心痛定、尼莫的平、尼群的平等影响胰岛素释放的因素II生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖转运蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+ATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流•其它：–饥饿：糖代谢减慢，胰岛素分泌减少–运动：使外周组织对胰岛素的敏感性增强，胰岛素分泌减少；–年龄：衰老使胰岛B细胞葡萄糖的反应性下降，胰岛素快速反应迟钝。影响胰岛素释放的因素III胰岛素的代谢与分解•胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长。•胰岛素的循环半衰期是4-5分钟•胰岛素主要在肝脏和肾脏清除，流经肝脏的胰岛素约40%被提取并被代谢分解。肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2胰岛素的生物活性•胰岛素是一种合成性激素•促进：–葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖–氨基酸、脂肪酸、K+、Mg++进入细胞–肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白基合成•抑制–糖原分解–糖异生–脂肪或蛋白质分解–酮体产生药用胰岛素种类•猪胰岛素•牛胰岛素•半生物合成人胰岛素•人胰島素•胰岛素类似物胰岛素按作用时间分类•超短效–胰岛素类似物：Aspart,Lispro•短效胰岛素–可溶性胰岛素:Actrapid•中等起效–锌或鱼精蛋白悬浊液，NPH•长效胰岛素–锌悬浊液:PZI–基础胰岛素类似物:Detemir胰岛素使用适应征•1型糖尿病•2型糖尿病–口服药失效(除外不配合,自我关怀差或仅有失效历史)–急性并发症或严重慢性并发症–应激情况(感染,外伤,手术等)–严重疾病(如结核病)–肝肾功能衰竭•妊娠糖尿病•各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等治疗目的•改善生活质量•预防严重代谢紊乱•预防长期的大血管和微血管并发症•缓解高血糖引起的症状•避免频繁的低血糖发生注射部位-皮下•腹部-吸收最快•上臂•大腿•臀部-吸收最慢*注意经常更换注射部位胰岛素治疗的并发症•低血糖反应•皮下脂肪萎缩•胰岛素过敏•胰岛素抵抗•胰岛素性水肿（4~6周）•眼屈光不正低血糖•在使用胰岛素的患者常见•1型糖尿病–病程长，缺乏拮抗调节反应–严格的治疗•2型糖尿病–肾功能异常–高龄/丧失自理能力•未按时就餐,药物和过量运动•近期体重下降•酗酒(抑制拮抗激素反应)•肝肾功能异常•药物作用(B受体阻滞剂,ACEI)•改换注射部位总的体重指数非脂肪组织体重指数50556065707580基础状态1年体重指数(kg)胰岛素治疗后体重增加的构成(36名2型糖尿病患者)BirkelandKI,etal.:JInternMed,1994胰岛素治疗期间体重改变与血糖控制改善的关系(26名2型糖尿病患者，胰岛素治疗6个月后)WolffenbuttelBHR,etal.:DiabetesRes,1990胰岛素治疗与体重改变胰岛素治疗期间体重增加的30%是由于非脂肪组织体重指数(LeanBodyMass)增加所造成的胰岛素治疗引起的体重增加不是持续的，在开始的体重增加后，就会进入一个体重恒定期胰岛素治疗引起的体重增加有可能反映了在胰岛素治疗开始之前，代谢失衡期间的体重丢失得到了恢复非肥胖患者中，胰岛素治疗期间的体重增加水平与血糖控制改善程度之间存在着显著的相关关系目前胰岛素治疗的问题•皮下注射起效时间慢•作用时间长•早期餐后高血糖和随后的下一餐前的低血糖危险升高•餐前30-60分钟注射胰岛素的建议不容易被遵从超短效胰岛素类似物目前的胰岛素均为含锌的六聚体,吸收和代谢比单体胰岛素慢胰岛素B链第28位是容易聚合的关键部位(B28是脯氨酸)采用基因技术将其替换成其他氨基酸(如天门冬氨酸或赖氨酸)使其表现出单体胰岛素的特性---与锌离子的亲和力较低,吸收快,代谢快,作用时间短单个氨基酸替代AspB28A21B1ProTyrTyrTyrThrThrLysGlyIIeValGluGinCysCysThrSerIIeCysSerLeuPhePheGlyArgGlyGluAsnCysAsnGluLeuGinCysLeuTyrLeuAlaValGluValLeuSerGlyHisCysLeuHisGinValAsnPheB20B30A1Aspart胰岛素类似物的特性•独特的人胰岛素类似物•使用基因技术重组而成•B28位的脯氨酸(Pro)被天门冬氨酸(Asp)所替代•减少六聚体聚合反应•比常规胰岛素吸收更为迅速常规人胰岛素迅速解离胰岛素类似物Aspart峰值时间=80–120分峰值时间=40–50分毛细血管壁皮下组织短效胰岛素类似物的优点•较低的餐后1小时和2小时血糖.如果可能代替胰岛素，可获得更好的降低HbA1c的效果•较少发生低血糖•更灵活的生活方式慢作用长效胰岛素类似物•Novotard可与血液循环中的白蛋白结合,循环于血液中,并可于细胞胰岛素受体结合,同时脱离白蛋白。Novotard也可于靶组织中的白蛋白结合。上述Novotard-白蛋白复合物延长了其半衰期（约14小时），于NPH相似。临床多用于睡前注射，控制基础血糖，而不易引起低血糖。胰岛素类似物临床应用的问题•胰岛素类似物(IA)作用机制与普通胰岛素相同，可以促进葡萄糖摄取，促进脂肪分解，抑制肝糖元分解。其具体疗效尚需进行大规模的研究来进一步证实。•现在应用指征是易发生低血糖的病例和不易纠正的高血糖患者。•IA不能应用于孕妇，因为IA与IGF-1受体有亲和力可能通过胎盘危害胎儿。为什么研制胰岛素注射系统•简单,安全和有效•对于某些类型的患者特别有用:-繁忙及不规律的生活方式-手不稳定-需要多次注射-频繁旅行者•规格齐全的“笔芯”,提供了使用的灵活性•可一次注射较大剂量的胰岛素•为患者提供了舒服的注射方式•功能合一,使用方便•笔样设计帮助患者对注射器的恐惧•剂量准确,血糖控制良好,低血糖发生减少胰岛素注射系统的进展•目前越来越多的患者使用笔型注射系统取代了传统注射器•将血糖监测和胰岛素注射一起进行的装置•电子笔型注射器•更加方便、价格便宜的胰岛素泵系统传统注射器笔形注射器高科技电子给药器胰岛素注射系统的发展1922年1985年1999年胰岛素泵•持续性皮下胰岛素输注(CSII)可根据血糖变化规律个体化地设定一个持续的基础输注量和餐前大剂量•人工胰腺一种连接胰岛素泵和葡萄糖感受器的装置.通过植入的葡萄糖感受器随时監測血糖变化,再由胰岛素泵按需要向皮下注入胰岛素