免疫治疗最新进展

免疫治疗新进展•PD-1/PD-L1抑制剂——Nivolumab——Pembrolizumab——Atezolizumab——MEDI4736等•CAR-T疗法——开启精准治疗时代Nivolumab对比多西他赛用于经治晚期或转移性非小细胞肺癌鳞癌III期临床研究：CheckMate017Brahmeretal.NEnglJMed,2015;373(2):123-135NivolumabimprovesOScomparedtoDocetaxelinAdvancedSquamous-CellNSCLCNivolumabDocetaxelHazardratio（95%Cl）P-valueN1351370.59（0.44,0.79）0.00025Numberofdeaths86113MedianOS，Month（95%Cl）9.2（7.3,13.3）6（5.1,7.3）1-yearOS（95%Cl）42（34-50）24（17-31）Brahmeretal.NEnglJMed,2015;373(2):123-135NivolumabimprovesPFScomparedtoDocetaxelinAdvancedSquamous-CellNSCLCNivolumabDocetaxelHazardratio（95%Cl）P-valueN1351370.62（0.47,0.81）0.0004Numberofevents105122MedianPFS，Month（95%Cl）3.5（2.1,4.0）2.8（2.1,3.5）1-yearPFS（95%Cl）21（14-28）6（3-12）Brahmeretal.NEnglJMed,2015;373(2):123-135Treatment-RelatedAdverseEventsReportedinatLeast5%ofPatientsNivolumabDocetaxelNumberofevents131129AnyGrade76111Grade3or4971Brahmeretal.NEnglJMed,2015;373(2):123-135PD-L1expressionwasneitherprognosticnorpredictiveofefficacyinpatientswithsquamous-cellNSCLCBrahmeretal.NEnglJMed,2015;373(2):123-135结论•Nivolumab是第一个证实在经治晚期NSCLC鳞癌中总生存获益明显优于多西他赛的PD-1抑制剂。－降低41％死亡风险(HR0.59;P=0.00025)－1年OS率：42％vs24%-中位OS:9.2月vs6.0月•所有次要终点中一致性观察到Nivolumab较多西他赛的优效性。－ORR：20％vs9%(P=0.0083)－1年PFS率：21％vs6.4%;中位PFS：3.5月vs2.8月(HR0.62;P=0.0004)•Nivolumab疗效获益与PD-L1表达水平无相关性。•Nivolumab安全性良好，优于多西他赛，与以往研究数据一致。•美国FDA2015.3.4日批准Nivolumab用于转移性NSCLC鳞癌一线含铂双药化疗后进展的二线适应症。Nivolumab对比多西他赛治疗晚期非鳞NSCLC的随机III期临床研究：CheckMate057试验结果LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109主要终点：OSLuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109OS:根据基线PD-L1表达量LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109次要终点：PFSLuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109客观缓解率ORRLuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109治疗安全性及汇总LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109总结Nivolumab是第一个显示与多西他赛相比对于既往接受治疗的晚期非鳞NSCLC患者能显著提高OS的PD-1抑制剂—死亡风险下降27%(HR=0.73;P=0.0015)与多西他赛相比，Nivolumab显著提高ORR(P=0.0246)PD-L1从最低的表达水平(1%)开始即对nivolumab疗效有预测价值-在不同的PD-L1表达组中均显示,Nivolumab组中位OS几乎是多西他赛组两倍-不表达PD-L1的患者两组OS无差异-表达PD-L1的患者Nivolumab组ORR几乎是多西他赛组三倍Nivolumab安全性优于多西他赛,与既往研究保持一致CheckMate057是第二个显示对于晚期NSCLC患者Nivolumab疗效优于多西他赛的III期临床研究LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109Pembrolizumab:第二个获准进入临床应用的PD-1抑制剂PD-L1表达与Pembrolizumab的疗效关系GaronEB,etal.NEnglJMed,2015;372(21):2018-2028结论：以PD-L1阳性50%来选择晚期非小细胞肺癌患者，可以提高Pembrolizumab的治疗效应其他CheckPoint抑制剂Atezolizumab阿斯利康的MEDI4736以及国内厂家开发的checkpoint抑制剂（目前尚无临床数据）Alexander,etal.ASCO2015Abstract8010对比Atezolizumab（MPDL3280A）和多西他赛用于NSCLC二三线治疗的随机II期研究（POPLAR）的疗效、安全性和预测标志物结果Efficacy,SafetyandpredictivebiomarkerresultsfromarandomizedPhaseIIstudycomparingatezolizumab(MPDL3280A)vsdocetaxelin2L/3LNSCLC(POPLAR)Alexander,etal.ASCO2015Abstract8010结论：随机II期研究POPLAR显示出一种趋势:PD-L1表达增加与生存延长相关使用高敏感性和高特异性的SP142IHC方法检测肿瘤细胞（TC）和肿瘤浸润细胞（IC）上的PD-L1，并且证实其可作为Atezolizumab在NSCLC的预测性诊断标志物与化疗，Atezolizumab耐受性良好，且安全性数据同之前研究一致Alexander,etal.ASCO2015Abstract8010CAR-T疗法CAR-TCD19针对急性淋巴细胞白血病（ALL），CAR-TCD20针对弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）CAR-TCD30治疗霍奇金淋巴瘤相对安全、可行、有效对多种类型的化学疗法抵抗的白血病有显著的治疗效果。CART-EGFR治疗肺癌和其它实体肿瘤的临床研究数据即将公布！CAR-T治疗存在的问题1.插入突变：CAR技术将外源性基因序列整合到T细胞内，理论上正常T细胞可能发生基因突变继发肿瘤。2.脱靶效应：若CAR针对的抗原不仅表达于肿瘤细胞，而在正常组织中亦有表达，则CAR-T细胞将同时攻击正常组织，造成组织脏器损伤、自身免疫性疾病或免疫缺陷。3.炎症反应：CAR-T细胞输注后在体内肿瘤抗原的刺激下活化，分泌大量IFN-r和TNF-a等炎症因子，形成细胞因子风暴，致使脏器损伤。4.CAR-T细胞的归宿：另一重要问题就是CAR-T细胞在体内长期存在可能对机体造成损伤，所以在肿瘤被清除后如何清除CAR-T细胞也是学者们关注的。WendellLim团队：颠覆常规研究思路，开启精准免疫治疗时代两大优势实现细胞免疫疗法的精准治疗1.激活时间可控制2.药物剂量可控制