PD-1癌症免疫治疗-

Pd-1抗癌免疫疗法——颠覆癌症治疗的黑科技PD-1抗体药物的首秀TheFirstPD-1AntibodyDrug第一款PD-1抗体药物-Keytruda(pembrolizumab)12美国前总统的“代言”机体抗肿瘤免疫反应概况免疫系统通过抗原呈递细胞对肿瘤抗原的处理和呈递促使抗肿瘤CD8+细胞毒性T细胞（CTL）和CD4+辅助T细胞的激活和增值，并杀伤肿瘤细胞。3血管淋巴结肿瘤T细胞动员和激活（抗原呈递细胞&T细胞）T细胞迁移至肿瘤（细胞毒性T细胞）T细胞浸润肿瘤（细胞毒性T细胞，内皮细胞）识别肿瘤细胞（细胞毒性T细胞，肿瘤细胞）杀伤肿瘤细胞肿瘤细胞抗原释放肿瘤抗原呈递（树突状细胞、抗原呈递细胞）ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.T细胞动员和激活T细胞迁移至肿瘤T细胞浸润肿瘤识别肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞肿瘤细胞抗原释放肿瘤抗原呈递肿瘤免疫循环受到正向/负向调节4血管淋巴结肿瘤ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.肿瘤免疫循环逃避免疫清除是肿瘤的基本特征持续血管生成侵袭&转移促肿瘤炎症基因组不稳定性和突变抵抗细胞死亡无限复制逃避免疫清除细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制HanahanD,etal.Cell.2011Mar4;144(5):646-74.52011年《Cell》杂志上的一篇经典综述，总结了肿瘤细胞的十大基本特征。免疫平衡影响肿瘤结局6肿瘤诱导的免疫抑制作用，与机体抗肿瘤作用的平衡影响肿瘤清除或是进展的结局。肿瘤清除肿瘤进展KorangyF,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2010;4(3):345-53.肿瘤诱导的免疫抑制抗肿瘤免疫作用肿瘤免疫循环中的潜在治疗靶点7血管淋巴结肿瘤T细胞动员和激活T细胞迁移至肿瘤T细胞浸润肿瘤识别肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞肿瘤细胞抗原释放肿瘤抗原呈递Anti-CTLA4Anti-CD137Anti-OX40Anti-CD27IL-2IL-12Anti-VEGF过继免疫细胞Anti-PD-L1/PD-1化疗、放疗、小分子靶向疗法肿瘤疫苗IFN-αGM-CSFAnti-CD40TLR拮抗剂ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.免疫检查点ImmuneCheckpoint肿瘤细胞利用人体免疫系统这一特性，通过过度表达免疫检查点分子，抑制人体免疫系统反应，逃脱人体免疫监视与杀伤，从而促进肿瘤细胞的生长。免疫检查点本是人体免疫系统中起保护作用的分子，起类似刹车的作用，防止T细胞过度激活导致的炎症损伤等。免疫检查点免疫刹车免疫逃逸免疫检查点阻断剂T细胞的抗肿瘤反应受到复杂的激活信号和抑制信号（”检查点”）的平衡调控。这些信号受体是免疫治疗的重要潜在靶点。阻断抑制受体是目前的研究热点。9激活受体抑制受体——”免疫检查点”T细胞抗肿瘤活性MellmanI,etal.Nature.2011;480(7378):480-9.激动型单抗阻断型单抗免疫检查点阻断剂：抗CTLA-4单抗10T细胞激活T细胞激活受抑T细胞激活CTLA-4(又名CD152)是T细胞上的一种跨膜受体，与CD28共同享有B7分子配体。CTLA-4参与免疫反应的负调节，与B7分子结合后导致诱导T细胞无反应性。阻断CTLA-4可提高T细胞的抗肿瘤反应，如antiCTLA-4单抗Ipilimumab。ShepherdFA,etal.JThoracOncol.2011;6(10):1763-73.免疫检查点阻断剂:抗PD-1/PD-L1单抗11SuzanneLouiseTopalian,etal.JClinOncol31,2013(suppl;abstr3002^).PD-1主要在激活的T细胞中表达，功能是抑制细胞的激活和作用。肿瘤微环境会诱导T细胞高表达PD-1分子，而肿瘤细胞高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，抑制T细胞功能。阻断这一通路可以部分恢复T细胞的功能，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。如antiPD-1单抗Nivolumab、pembrolizumab。淋巴结肿瘤Anti-PD-1如：Nivolumab抗原呈递PD-1简介1992年，日本京都大学本庶佑教授偶然发现了免疫细胞上有一个蛋白PD-1。但并没有研究出它在免疫调节的作用。1999年到2000年间，华裔科学家陈列平和他的团队率先发现肿瘤微环境中，特别是肿瘤细胞上过度产生一个免疫球蛋白样的分子，并将其命名为B7-H1（又称PD-L1），但当时他并不知道PD-1与PD-L1的联系。美国哈佛大学教授弗雷曼发现上述两人各自发现的分子居然是相互反应的两个分子，由此诞生一个免疫调节的分子信号通路，被称作PD-L1/PD-1免疫负调节信号通路。截至到目前，FDA已经批准了5个PD-1/PD-L1抗体药物PD-1是什么？PD-1全称程序性死亡受体1（programmeddeath1），是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员。以PD-1为靶点的免疫调节在抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。PD-L1全称程序性死亡受体-配体1（programmedcelldeath-Ligand1），是大小为40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，促进具有抗原特异性的T细胞增生。而细胞程序化死亡受体-1（PD-1）与细胞程式死亡-配体1（PD-L1）结合，可以传导抑制性的信号，减低T细胞的增生。T-细胞的免疫应答机制T细胞活化的条件（双信号激活）信号1：TCR-Ag-MHC三元体的形成，在此过程中，CD3分子将抗原信息传递到细胞内，启动细胞内的活化过程。信号2：CD28-B7、CD2-LFA-3、LFA-1-ICAM-1等，增强了T细胞与APC间的粘附作用；同时向T细胞传递协同刺激信号，使之活化并产生多种细胞因子(MAF、MCF、MIF、LT、IFN-γ等)。如无第二信号，则T细胞处于不应答状态。PD-1受体表达与T细胞表面和初级B细胞的表面，在这些细胞的分化和凋亡中发挥作用。PD-1有两个配体，分别是PD-L1(B7-HI)和PD-L2(B7-DC)。PD-L1蛋白广泛表达于活化T、B细胞和巨噬细胞。PD-L1与T细胞上的受体PD-1相互作用，会抑制T细胞的活化，引起T细胞凋亡，在免疫应答和负性调控方面发挥着重要作用。PD-1/PD-L1与免疫刹车及免疫逃逸肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD-L1，当免疫细胞T细胞表面的PD-1识别PD-L1后，可以传导抑制行信号，T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出攻击信号。PD-1是通过解除肿瘤细胞逃避免疫系统的新型免疫疗法。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，部分恢复T细胞功能，从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。PD-1/PD-L1抗体的治疗策略TreatmentStrategyofPD-1/PD-L1AntibodyPD-1免疫疗法最新研究已获批上市的5大PD1/PD-L1癌症免疫药物Bavencio（avelumab）2017年3月，辉瑞和德国默克生产的Bavencio20mg/ml注射液以优先审评的方式获FDA加速批准上市，成为首个获批用于治疗12岁以上青少年及成人转移性默克尔细胞癌（MerkelCellCarcinoma）患者。Tecentriq（atezolizumab）2016年5月，罗氏的Tecentrip获FDA批准用于尿路上皮癌（膀胱癌）的治疗，是第一个上市的PD-L1抑制剂。Opdivo（nivolumab）2014年12月，百时美施贵宝的Opdivo获FDA加速批准用于晚期黑色素瘤患者。Keytruda（pembrolizumab）2014年9月，默沙东的Keytruda获FDA批准用于治疗不可切除或转移的黑色素瘤，是FDA批准的首个PD-1抑制剂。Imfinzi（durvalumab）2017年5月，英国和瑞士阿斯利康生产的Imfinzi获FDA加速批准，用于治疗在含铂化疗期间或之后或在含铂新辅助或辅助化疗12个月之内病情恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌。Tecentriq(atezolizumab)Tecentriq（MPDL3280A），也叫Atezolizumab，已经被FDA批准用于治疗晚期的膀胱癌，是罗氏的重磅抗癌药物，也是唯一一个获批的PD-L1抗体药物。Tecentriq还有很多其他肿瘤的临床数据，包括肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌和卵巢癌等。Keytruda（Pembrolizumab）Keytruda是一种程序性死亡受体-1（PD-1）阻断剂，是PD-1的细胞通路的第一个被批准的药物。目前被批准治疗：黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌鳞状细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、MSI-H/dMMR实体瘤。Opdivo（nivolumab）Opdivo是一个人程序死亡受体-1（PD-1），适用为阻断抗体治疗。目前可用于治疗：黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈癌鳞状细胞瘤、尿路上皮癌。PD-1/PD-L1抗体的联合疗法趋势仍待解决的问题虽然PD-1阻断剂对癌症免疫治疗带来的一丝曙光，但也依然存在一些问题。除了癌细胞会使用PD-1进行伪装之外，其他一些正常细胞也会使用PD-1来避免被T细胞攻击，一旦这个PD-1阻断剂发挥作用，那么这些正常细胞也会被列为攻击对象。这会带来极大地副作用，是目前科学家们仍需努力的方向。谢谢