免疫检查点抑制剂治疗的基本机制

2018年诺贝尔生理学或医学奖免疫检查点抑制剂治疗的基本机制FundamentalMechanismsofImmuneCheckpointBlockadeTherapy詹姆斯·艾利森CANCERDISCOVERYAugust16,20181.肿瘤相关免疫反应20世纪90年代，研究发现肿瘤相关免疫反应是由T细胞介导的细胞免疫反应，肿瘤抗原被抗原递呈细胞识别、加工成的多肽分子与主要组织相容性复合体分子结合后递呈至细胞表面，与T细胞表面的T细胞受体结合形成抗原识别的第一信号，在共刺激分子形成的第二活化信号作用下，T细胞被激活并增殖分化，发挥针对肿瘤的免疫反应。T细胞活化需要两个信号：第一信号：抗原呈递细胞上的抗原肽-MHC分子复合物与T细胞受体TCR特异性识别结合。第二信号：T细胞与抗原呈递细胞表面存在的许多配对协同刺激分子之间相互作用产生协同刺激信号，其中比较重要的是CD28与CD80/CD86/B7的结合。Fig.1ActivationofTcellsrequirestwosignals.2.免疫检查点抑制剂作用机制•参与抗肿瘤免疫反应的T细胞活化后，其表面多种抑制性调节受体表达上调，与肿瘤细胞表面高表达的相应配体结合，对免疫反应产生抑制作用，下调肿瘤相关免疫反应的强度。这些在免疫反应过程中具有抑制性免疫调节作用的位点，被称为免疫检查点(immunecheckpoint)。•目前研究较多的是程序性死亡受体1(programmedcelldeath1，PD-1)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen-4，CTLA-4)等。•传统意义上的免疫治疗主要通过诱导产生或强化抗肿瘤免疫反应进行治疗，但由于免疫检查点等抑制性免疫调节作用的存在，往往不能产生持久有效的抗肿瘤免疫效应，相当于“边踩油门边踩刹车”。•如能有效阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫检查点的抑制性免疫调节作用，相当于“松开刹车再踩油门”，从而间接强化抗肿瘤免疫反应，提高免疫治疗效果。Fig.2BlockadeofimmunecheckpointstoenhanceTcellresponses.3.已应用于临床的免疫检查点抑制剂•CTLA-4抑制剂：Ipilimumab（伊匹单抗）、Tremelimumab（曲美莫单抗）等用于治疗黑色素瘤等•PD-1抑制剂：Nivolumab（纳武单抗）、Pembrolizumab（派姆单抗）、Pidilizumab（匹利珠单抗）等用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤等心血管疾病的免疫治疗ANewEraofTargetingPathogenicImmuneMechanismsinCardiovascularDiseaseKoreanCircJ.2018Oct心血管病发病中的免疫炎症反应学说逐渐被学术界接受，研究证实扩张型心肌病（DCM）、急性心肌梗死、慢性心力衰竭、动脉粥样硬化和高血压的发病均与炎症免疫有关。针对发病机制开展的免疫学治疗正在形成心血管疾病治疗的新模式。炎症细胞和免疫反应在动脉粥样硬化发生中的作用：低密度脂蛋白(LDL)沉积在内皮空间，积累的LDL被氧化为OxLDL，激活内皮。冠状动脉危险因素也激活内皮细胞，诱导粘附分子。单核细胞利用粘附分子进入内皮下空间，分化为巨噬细胞，吞噬OxLDL，转化为泡沫细胞。OxLDL颗粒的蛋白质成分通过巨噬细胞和树突状细胞(DCs)处理后作为抗原提呈给T细胞。T细胞分化为效应T细胞(Th1,Th2,Th17)，释放细胞因子和趋化因子，刺激平滑肌细胞(SMC)迁移等炎症反应。迁移的SMCs将其表型从收缩型SMCs转变为合成型。合成型SMCs和泡沫细胞有助于形成动脉粥样硬化斑块，包括脂质核心和纤维帽的形成。由Th1分泌的IFN-γ、由DCs和巨噬细胞分泌的IL-12等促动脉粥样硬化细胞因子使病变恶化，可能与斑块不稳定有关，并导致斑块破裂。调节性T细胞亚群)抑制效应T细胞活化、分化为效应T细胞,并通过分泌表达下调树突状细胞的抗原呈递的抗炎细胞因子包括白介素(IL)-10和转化生长因子-β(TGF-β)。耐受性DCs以CD80/CD86表达下调为特征，通过诱导Treg细胞或抑制效应T细胞维持对自身抗原的耐受性。B细胞产生的免疫球蛋白也被认为在动脉粥样硬化形成中起作用。1.心血管病免疫发病机理与治疗靶点选择先天性免疫应答先天性免疫应答是机体在长期发育和进化过程中逐渐建立起来的一系列防御功能,能够非特异性地阻挡或清除入侵体内的病原微生物以及体内出现的突变衰老和死亡细胞。白细胞介素(IL)-1是急性和慢性炎症的最上游促炎递质,也是最强大的先天免疫诱导剂之一。IL-1可以通过正反馈促进自身的生成,也可以诱导多种次级炎症递质(包括IL-6)的合成和表达。IL-1β被证实可以通过促凝诱导白细胞与血管内皮细胞粘附等机制促进动脉粥样硬化发生发展。因此，IL-1β可以作为冠心病抗炎症治疗的重要靶点。1.心血管病免疫发病机理与治疗靶点选择获得性免疫应答系列研究发现急性心肌梗死和急性病毒性心肌炎患者体内Th1细胞/Th17细胞功能亢进,慢性心力衰竭和DCM患者循环中IL-10降低调节性T细胞(Tregs)数目下降和抑制功能降低,据此提出心力衰竭T细胞亚群功能失衡的免疫发病机制[1]调节Th细胞亚群是改善获得性免疫应答介导心血管病损伤的途径之一。自身抗体产生导致DCM已经得到大量研究证据。在DCM患者血清中发现新型的抗L型钙通道抗体(CC-AAbs),与抗体阴性组相比,抗体阳性组室性心动过速发生率高(59%vs24.4%,P=0.002),随访(328)个月猝死率高(20.5%vs4.9%,P=0.045)。阻止抗心肌抗体介导心肌损伤是DCM有效的治疗方法。2.心血管病免疫学治疗心血管病抗炎症治疗JUPITER研究提示,他汀治疗可以降低LDL-C和炎症指标,其临床获益可能同时来自对LDL-C和炎症的调控。CANTOS临床试验是一项多中心、随机、双盲和安慰剂对照临床试验,针对既往患有心肌梗死合并高心血管事件风险患者10061例,在冠心病二级预防治疗基础上,应用卡纳单抗每3个月皮下注射,150mg卡纳单抗组主要心血管事件(非致死性心梗、卒中和心血管死亡)显著降低15%,显著降低血浆hs-CRP水平;同时显著降低癌症病死率,尤其是降低肺癌发病率与病死率。CANTOS研究的重要意义是证实单纯抗炎症治疗可以减少冠心病患者的心血管事件。2.心血管病免疫学治疗阻止抗心肌自身抗体的治疗大多数病毒性心肌炎和DCM患者可检测出抗心肌抗体,这些抗体可以引起全因死亡与猝死。J-CHF前瞻性随机多中心临床研究117例日本慢性心力衰竭患者抗β1AR抗体与3个不同剂量卡维地洛治疗的疗效,抗体阳性组56周治疗LVEF（左室射血分数）显著增加(P=0.05),抗体高滴度组LVEDV（左室舒张末期容积）和LVEF显著改善(P0.005和P=0.04);抗体阴性组主要终点事件2.5mg比其他剂量治疗显著升高，抗体阳性组3种剂量没有差异，提示抗β1AR抗体存在与卡维地洛治疗慢性心衰获益有关。2.心血管病免疫学治疗心血管病免疫吸附治疗免疫吸附治疗源于探索DCM的免疫机制,1996年Wallukat等用Ig-Therasorb吸附清除抗β1-受体抗体使DCM患者心功能明显改善。近20年免疫吸附和免疫球蛋白补充(IA/IgG)治疗DCM的模式逐渐成熟,已经开展的多个单中心临床试验均取得良好疗效,因此被作为IB类推荐写入2016年美国血液净化治疗指南。最近日本完成一项多中心临床试验(10个中心，44例患者),40例患者经过IA/IgG治疗后LVEF得到显著改善(P=0.0015),心胸比减少(P=0.0010),NYHA心功能(P0.0001)、6分钟步行距离(P=0.0022)和最大氧耗量(P=0.0074)均显著改善,自身抗体积分高的患者LVEF改善明显,但抗体积分低的患者无效。2.心血管病免疫学治疗单克隆抗体与治疗性疫苗随着免疫治疗技术的发展,针对血脂异常和高血压的免疫学治疗也展现出广阔的前景。近期公布的FOURIER试验再一次证实针对PCSK9的evolocumab单克隆抗体（依洛尤单抗）在他汀治疗基础上,与对照组相比,将基线LDL-C92mg/dl(2.38mmol/L)降到30mg/dl(0.78mmol/L,平均降幅56%),显著降低主要终点事件风险15%,P0.0001。肠道免疫系统作为控制包括动脉粥样硬化在内的炎症性疾病的可能治疗靶点。几种类型的Treg和致耐受性DCs在维持肠道的口腔耐受性方面起着关键作用。口服抗cd3抗体和活性维生素D3可在肠系膜淋巴结或内脏相关淋巴组织(GALT)诱导Treg和致耐受性DCs。肠内的一些DCs通过促进Treg的产生在决定诱导免疫反应方面起着关键作用。诱导型Treg(iTreg)主要在肠内分化。Foxp3+Tregs通过依赖细胞接触或产生抗炎细胞因子(IL-10或TGF-β)来抑制抗原的表达。通过调节肠道免疫来增强treg介导的免疫反应可能是预防动脉粥样硬化的一种有前途的治疗方法。