高尿酸血症和痛风(20140607嘉兴病例讨论会)

高尿酸血症和痛风风湿科王宏智病例分享2020/5/28•男性,79岁,反复踝关节、膝关节、右手中指掌指关节痛25年，自服NSAID药物有效，停药后症状反复。•辅助检查：UA552μmol/L,ASO489.5IU/ml,RF169.0IU/ml,Hs-CRP44.50mg/L,ESR41mm/小时ANA系列、HLA-B27、抗CCP抗体阴性•EULAR评分6分急性痛风关节炎分类标准--1977年ACR关节液中有特异性尿酸盐结晶，或用化学方法或偏振光显微镜证实痛风石中含尿酸盐结晶，或具备以下12项（临床、实验室、X线表现）中6项急性关节炎发作＞1次炎症反应在1天内达高峰单关节炎发作可见关节发红第一跖趾关节疼痛或肿胀单侧第一跖趾关节受累单侧跗骨关节受累可疑痛风石高尿酸血症不对称关节内肿胀（X线证实）无骨侵蚀的骨皮质下囊肿（X线证实）关节炎发作时关节液微生物培养阴性2020/5/28双能CT报告：双足跗骨边缘多发锯齿虫噬样改变，可见多发痛风结晶，右侧为著结论：双足跗骨符合痛风改变。诊断：痛风性关节炎2020/5/28几个关注点高尿酸血症≠痛风，高尿酸血症的危害痛风的诊断高尿酸血症及痛风的处理：目标治疗高尿酸血症≠痛风5%—18.8%高尿酸血症发展为痛风1%痛风患者血尿酸始终不高1/3急性发作时血尿酸不高高尿酸血症既不能确诊也不能排除痛风高尿酸血症—生化类型痛风—临床疾病随尿酸水平增加，痛风发病率明显增加血尿酸是决定痛风发病的主要因素。当血尿酸≥6mg/dl，发生痛风的危险明显升高，血尿酸≥8mg/dL时，痛风累计发病率迅速上升。血尿酸420umol（7mg/dL）时痛风发作的平均年龄为55岁血尿酸≥540umol（9mg/dL）时发作的平均年龄为39岁RoddyandDohertyArthritisResearch&Therapy2010,12:223发生痛风的相对危险痛风累计发病率68%62%26%21%10%0%10%20%30%40%50%60%70%80%高血压脂代谢紊乱糖尿病冠心病肾功能异常中国痛风患者伴发病情况百分率（注：6400例痛风患者，年龄20岁）HUA的伴发病情况山东省痛风病临床医学中心门诊病人调查结果美国第三次全国健康和营养调查（1988-1994）对8669例年龄在20岁以上的人群分析表明随着血尿酸（SUA)升高，MS发生率明显增加1.TheAmericanJournalofMedicine(2007)120：442-4472.ArteriosclerThrombVascBiol,2005,25:1038-10443.MetabSyndrRelatDisord,2013,11:157-62.360360-414420-474480-534540-59460080%70%60%50%40%30%20%10%0%18.90%36%40.80%59.70%62%70.70%SUA水平与MS发生率MSHUA与MS对6339例（男2026，女4313)健康体检人群观察显示，随血尿酸升高，MS发生率也明显增加，同时血尿酸水平与HOMA-IR存在显著相关（P0.0001）。ArteriosclerThrombVascBiol,2005,25:1038-1044HUA与MS2009年，山东沿海地区高尿酸血症和痛风流行病学调查结果显示，随着血尿酸水平的升高，男性MS的患病率明显升高，HUA患者MS患病率达28.64%。HUA与MS阎胜利，赵世华，李长贵等，中华内分泌代谢杂志，2011,27（7）：548-552（注：男性2254例，年龄20岁）10.95%13.21%14.80%18.63%28.64%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%280280-319320-379380-419≥420MSHUA与MS2009年，山东沿海地区高尿酸血症和痛风流行病学调查结果显示，女性HUA患者MS患病率为50.93%；女性HUA组MS发病风险为血尿酸最低组的5倍。阎胜利，赵世华，李长贵等，中华内分泌代谢杂志，2011,27（7）：548-552（注：女性2934例，年龄20岁）17.41%32.48%46.43%50.93%0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%280280-319320-349≥350MS随访病例数：2951例时间：6-7年随访结果：基线血尿酸水平398umol/L者，远期糖耐量异常和2型糖尿病的发病危险比280umol/L者增加了78%AmJCardiol,2002,89:12-17.HUA与DMHUAHUA的危害关节畸形中风骨折心肌梗塞尿毒症高尿酸血症的定义高尿酸血症（Hyperuricimia,HUA)：是指370C时血清中尿酸含量超过416μmol/L(7.0mg/dl)；不分性别、年龄这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。痛风的定义痛风:是一种单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱及/或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。痛风特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病，可并发肾脏病变，重者可出现关节破坏、肾功能受损.痛风的属性:属于代谢性风湿病范畴痛风诊断痛风诊断应包括病程分期、生化分型、是否并发肾脏病变、是否伴发其他相关疾病等内容。原发性痛风的诊断需要排除继发性因素痛风各期的诊断常有赖于急性发作史，因此急性痛风性关节炎的诊断最为重要双能CT诊断价值：特异性83.3%敏感性100%曲线下面积0.985（三）痛风的治疗路径（四）HUA治疗路径降尿酸药物的进展痛风/HUA的药物治疗史242013年1960年抑制尿酸合成药物别嘌醇2008年欧洲EMEA批准：非布司他片上市1967年促尿酸排泄药物：苯溴马隆1950年促尿排泄药物：丙磺舒13世纪秋水仙碱2009年FDA批准：非布司他片上市优立通上市2013年6月非布司他是痛风治疗史上40年来的历史突破痛风的防治靶点示意图嘌呤核苷酸代谢尿酸黄嘌呤胃肠道排泄过度循环肾脏排泄尿素尿促尿酸排泄剂：丙磺舒、苯溴马隆黄嘌呤氧化酶抑制剂：非布司他别嘌呤醇痛风结节尿酸盐沉淀炎症体激活急性痛风发作尿囊素促尿酸分解:尿酸酶抑制刺激炎症抑制剂：非甾体类抗炎药、秋水仙碱、激素、IL-1抑制剂2012ACR首选抑制尿酸合成药物2012ACR指南推荐首选降尿酸药物——黄嘌呤氧化酶抑制剂-非布司他（非布索坦，febuxostat）（A）-别嘌呤醇（A）2012，ACR痛风临床诊治指南别嘌呤醇的发现及临床应用1.19世纪40年代GertrudeB.Elion和GeorgeH.Hitchings在研究抗癌药物时，首次合成了别嘌呤醇。2.上世纪50年代，研究发现别嘌呤醇通过别构调节，明显抑制黄嘌呤氧化酶的活性。3.1966年别嘌呤醇开始用于痛风与高尿酸血症的治疗，并获得了较好的疗效。4.GertrudeB.Elion和GeorgeH.Hitchings获得1988年的生理学诺贝尔奖。别嘌呤醇引起的超敏反应1.主要发生在最初使用的几个月内。2.包括:(1)重症多形红斑(2)大疱性表皮坏死松解(3)剥脱性皮炎等，最常见的是剥脱性皮炎.(4)在美国发生率是1：1000.(5)死亡率达20%~25%别嘌呤醇不良反应信息通报2013年10月21号国家食品药品管理局发布了第57期≤药品不良反应信息通报≥，提出了別嘌呤醇引起重症药疹的安全问题。2012年1月1日至12月31日，国家药品不良反应检测中心共收到別嘌呤醇不良反应/事件病例报告485例，严重不良反应/事件病例报告140例，累及系统排名前三位的依次为：皮肤及其附件损害、胃肠道损害、全身性损害，三者合计占总例次的81.11%。其中严重皮肤及其附件损害主要表现为重症药疹，如：剥脱性皮炎（24例次）、重症多形红斑型药疹（6例次）、中毒性表皮坏死松解症（1例次）。1.HLA-B*5801阳性2.慢性肾功能不全3.合用噻嗪类利尿剂別嘌呤醇超敏反应危险因素密切监测别嘌呤醇的超敏反应2012年美国风湿病学会（ACR）建议：1.亚裔人群在使用别嘌呤醇前，应该进行HLA-B*5801快速PCR检测，对于结果阳性的患者禁止使用。2.建议有条件时在用药前先进行基因检测3.2008年我国台湾地区已经对于准备使用别嘌呤醇的患者实施了该基因的检测。2013年中华医学会内分泌学会建议：有条件时，在使用别嘌呤醇前先进行HLA-B*5801基因检测，对于结果阳性的患者禁止使用別嘌呤醇。1.ArthritisCareRes(Hoboken),2012,64:1447-14612.ClinPharmacolTher,2013,93:153-158.非布司他非布司他（非布索坦，febuxostat）非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂2009获得FDA批准，治疗痛风和高尿酸血症FDA批准的剂量40mg－80mg/d非布司他药代动力学吸收：生物利用度47%。食物不影响其降血尿酸效果分布：血浆蛋白结合率99.2％半衰期：5～8h代谢：药物主要经肝脏代谢排泄：非布司他通过肝脏代谢为非活性物质，49%通过肾脏排泄、45%经过粪便排泄，属于双通道排泄→对轻中度肾功能不全者安全有效，无需调整剂量，且耐受性良好→对于不适合别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好非布司他RCT研究：40mg的降尿酸作用与别嘌醇相同或略优，80mg优于别嘌醇FACT试验：非布司他能够更快地使血尿酸盐浓度降到357μmol/L以下CONFIRMS试验：非布司他80mg/d组比别嘌呤醇组能更快地使血尿酸盐浓度降到357μmol/L以下，包括肾功能不全的患者ChristopherMBurns,RobertLWortmannGouttherapeutics:newdrugsforanolddisease.Lancet2011;377:165–77优立通®—高尿酸血症、痛风患者治疗方案起始剂量40mg，每日一次2周后，血尿酸水平＞6mg/dl，建议剂量增至80mg，每日一次最大剂量120mg/天此剂量对血尿酸水平较高的患者效果好不受进餐和食物限制温开水送服间隔1-2周调整一次剂量根据血尿酸监测结果增加剂量秋水仙碱或非甾体类药物联合预防治疗6-8周优立通®（非布司他片）简明资料【药品名称】通用名称：非布司他片英文名称：FebuxostatTablets【适应症】适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。不推荐用于无临床症状的高尿酸血症。【用法用量】非布司他片的口服推荐剂量为40mg或80mg，每日一次。特殊人群：肝功能不全者：轻、中度的肝功能不全（Child-PughA、B级）的患者无需改变剂量肾功能不全者：轻、中度的肾功能不全（Clcr30-89ml/min）的患者无需改变剂量。【不良反应】不良反应多为轻度和一过性，最常见的为肝功能异常，还有腹泻、恶心，皮疹及关节疼痛。【禁忌】禁止与硫唑嘌呤和巯嘌呤合用。【规格】40mg80mg【包装】铝塑包装40mg：8片/板，2板/盒。80mg：6片/板，1板/盒。苯溴吗隆的作用机制尿酸肾小球S1S2S3肾小球滤过抑制重吸收排泄抑制重吸收分泌苯溴吗隆注意事项1.治疗期间应饮用较大液体量及将尿液PH值维持在6.5~6.8之间，以减少尿路尿酸盐沉积的危险2.可对抗噻嗪类利尿剂所致的高尿酸血症3.可增强苯丙酮香豆素、双香豆素乙酯等的抗凝效应4.肾功能不全时疗效降低5.中重度高血压患者慎用其他降尿酸药物尿酸酶：可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，从而降低SUA水平。生物合成的尿酸氧化酶，主要有：（1）重组黄曲霉菌尿酸氧化酶(rasburicase)，又名拉布立酶，目前适用于化疗引起的高尿酸血症患者（2）聚乙二醇化重组尿酸氧化酶(PEG-uricase)，主要用于重度HUA、难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征患者（3）培戈洛酶（Pegloticase）