从新指南看血脂管理的新进展 (1)

从《2013ACC/AHAASCVD血脂指南》看血脂管理的临床实践——强化、优化、简化华西医院王勉LDL-C水平每升高30mg/dL，冠心病风险增加30%•CIRCS研究入组了8,131名年龄为40-69岁的、无卒中或CHD病史的日本男性和女性，在1975年-1987年完成基线危险因素的监测，随访至2003年，共155例受试者发生CHD，评估基线时LDL-C水平与CHD发生风险的相关性CIRCS研究（n=8,131）流行病学研究表明——血脂管理中LDL-C与心血管疾病关系最为密切15.9/13.27.92.8早期他汀研究充分证明——他汀可使胆固醇有效降低并带来获益安慰剂MI率/100例受试者/5年22.64Sn=4,444TC6.8mmol/lLIPIDCAREn=9,014n=4,159TC5.6mmol/lTC5.4mmol/lWOSCOPSn=6,595TC7.0mmol/lAFCAPS/TexCAPSn=6,605TC5.7mmol/lWOS:NEJM1995;333:1301-1307CARE:NEJM1996;335:1001-1009LIPID:NEJM1998;339:1349-13574S:Lancet1994;344:1383-1389TexCAPS:JAMA1998;279:1615-1622冠心病+正常胆胆固醇水平无冠心病+高胆胆固醇水平无冠心病+一般胆固醇水平+低HDL胆胆固醇水平冠心病+高胆胆固醇水平1994－1998主要他汀类研究GrundySM,etal.Circulation.2004;110(2):227-39.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志.2007;35(5):390-429GenestJ,etal.CanJCardiol2009;25(10):567-579.ZeljkoReiner,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818PerkJ,etal.EurHeartJ.2012May3.[Epubaheadofprint]高危/极高危患者的降LDL-C目标愈趋严格高危100mg/dl(最佳70mg/dl)2004美国NCEPATPIII2007中国成人血脂异常防治指南高危100mg/dl极高危80mg/dl2009加拿大血脂异常和心血管疾病预防指南高危2mmol/L(77mg/dl)或≥50%高危2.5mmol/L(~100mg/dl)极高危1.8mmol/L(70mg/dl)和/或≥50%2011欧洲ESC/EAS血脂异常治疗指南2012ESC心血管疾病预防指南系列大型临床研究推动指南演变——强化降脂时代到来PROVE-ITHPSTNTJUPITER2013“ATPIV”?2013ACC/AHA减少成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南所有推荐均来自他紧紧围绕明确降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险汀相关高等级随机对照临床研究(RCT)证据或荟萃分析综观以往及最新指南，血脂管理的临床实践强调“三化原则”KOL立足谨记实行新指南以患者为中心，定义“ASCVD”临床确诊的ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）定义为：急性冠脉综合征心肌梗死的病史稳定或不稳定心绞痛冠状动脉或其他血管重建术动脉粥样硬化源性的卒中或TIA（新增）动脉粥样硬化源性周围动脉疾病（新增）StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南创新之处1明确4类他汀获益人群2取消LDL-C和非HDL-C治疗靶目标值3注重一级预防的总体风险评估4更新了他汀治疗的安全性推荐StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.新指南确定的4类他汀获益人群1.临床存在ASCVD者（包括ACS；MI病史，稳定或不稳定性心绞痛；冠脉血管重建；动脉粥样硬化源性卒中或TIA，外周动脉疾病或外周血管重建）2.年龄≥21岁，原发性LDL–C升高≥190mg/dL者3.临床无ASCVD的糖尿病，年龄40-75岁，LDL–C70-189mg/dL者4.临床无ASCVD或糖尿病，LDL–C70-189mg/dL，且10年ASCVD风险≥7.5%者(汇总队列风险方程，PooledCohortRiskEquations)StoneNJ,etal.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.否ASCVD他汀获益组(21岁)心脏健康生活习惯是ASCVD预防的基础。对于那些没有接受降脂药物治疗、不伴临床ASCVD或糖尿病且LDL-C70-189mg/dL的40-75岁患者，每4-6年重新估算10年ASCVD风险新指南明确强化他汀治疗的4类ASCVD获益人群临床ASCVDLDL-C≥190mg/dL糖尿病1或2型40-75岁估算10年ASCVD风险≥7.5%且年龄40-75岁是≤75岁高强度他汀75岁或不适合高强度他汀中强度他汀是高强度他汀是中高强度他汀是中强度他汀10年ASCVD风险≥7.5%高强度他汀否根据汇总队列公式估算10年ASCVD风险否他汀预防ASCVD获益尚不确定30%-50%≥50%高强度他汀中强度他汀LDL-C降幅进一步强调以往指南中强效降低LDL-C50%的治疗目标；由于无相关RCT明确对LDL–C目标进行评估，故未推荐确切LDL-C目标值；而提示无临床症状但LDL-C70mg/dL(1.8mmol/L)的40-75岁患者，需定期估算ASCVD风险。NCEPATPIV启动药物治疗的阈值:??更低的LDL-C目标??或更大的LDL-C降幅??对新指南LDL-C目标值的猜测：ATPIV？1601501401301201101009080706050LDL11取消LDL-C靶目标值，以风险分层决定治疗强度30%-50%≥50%新指南充分强调——有效降低LDL-C是减少ASCVD事件的关键要素内皮功能失调泡沫细胞脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变破裂PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27SDanielJ,etal.Nature.2008;451,904-913LDL-C关键因素强效他汀中效他汀ASCVD减少ASCVD事件不设定LDL-C或非HDL-C目标值的原因1.RCTs清楚地表明：降低ASCVD事件是来自于最大耐受剂量他汀强化治疗，而不是逐步滴定到特定LDL-C或非HDL-C目标值。不清楚更低的治疗目标值与另一较高目标值相比，能获得的ASCVD风险降低的幅度大小。2.使用LDL-C目标值可能会导致有循证证据的他汀治疗不足（减量、停药、换成弱他汀）3.为了实现特定的目标，可能有潜在的不利影响，如多药联合治疗。目前有证据表明：尽管该联合治疗可以进一步降低LDL-C，但未被证明能够减少ASCVD事件。StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.2013年7月《IAS意见书：血脂异常管理的全球推荐》建议的证据基础：•流行病学研究•遗传学研究•临床试验(RCT)•病理学研究•药理学研究•代谢研究•较小规模临床试验•临床试验的荟萃分析•动物实验/基础研究2013IASPositionPaper:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia。0LDL-C(mg/dL)冠心病事件(%)y=.0599x3.3952R2=.9305P=.0019246810ASCOT-ATASCOT-PAFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PRWOSCOPS-PCARDS-AT557595115135155175195CARDS-PAT=阿托伐他汀;LO=洛伐他汀;P=安慰剂;PR=普伐他汀LDL-C(mg/dL)507090110130150170190210冠心病事件(%)y=0.1629x4.6776R2=0.9029P.0001304S-PLIPID-PHPS-PCARE-PLIPID-PR4S-SHPS-SCARE-PRPROVEIT-PRPROVEIT-ATALLIANCE-ATALLIANCE-UCTNT80mgAT=阿托伐他汀;LO=洛伐他汀;P=安慰剂;PR=普伐他汀510152025300一级预防二级预防IAS再次强调LDL-C最佳目标为70mg/dL(1.8mmol/L)专家组从RCT及其亚组分析中找到了有力的证据，证明LDL-C的最佳控制水平为70mg／dL（1.8mmol／L）或更低；将70mg／dL范围内的LDL-C水平作为最佳控制目标是可以接受的。如何达到强化降脂目标？？？选药物：非他汀vs他汀选剂量：证据&安全性如何帮助患者达到目标？入选3414例低HDL-C水平（40mg/dl）的稳定性CHD患者，给予辛伐他汀40-80mg/日，并根据需要给予依折麦布10mg/日，以使LDL-C水平维持在40-80mg/dl。患者随机加用缓释烟酸1500-2000mg/日或安慰剂，以评估烟酸能否降低CV残余风险。累积主要终点事件患者百分比（%）血脂水平变化（mg/dl）：（基线和治疗2年）HDL-C：35→42TG：164→122LDL-C：74→62烟酸+他汀安慰剂+他汀P=0.79主要终点：首次发生冠心病死亡、非致死MI、缺血性卒中、ACS住院或症状所致冠脉/脑血管重建NEnglJMed2011;365:2255-67.AIM-HIGH：烟酸显著提高HDL-C水平，但未带来CV获益新指南不支持非他汀治疗的获益以他汀为对照，加用其他调脂药，更多降低了LDL-C，但未能更多降低事件•在25,673例试验者中，他汀+烟酸组LDL-C降低了10mg/dL，基于以前的研究，预计这种脂质的差异可能会转化为减少10-15%的血管事件，但是未能更多降低事件随访时间LDL-C(mg/dL)HDL-C(mg/dL)TG(mg/dL)1-126-354-76-31平均水平-106-33(mmol/L)(-0.25)(0.16)-0.37•HPS2-THRIVE（他汀+烟酸）HPS2-THRIVECollaborativeGroup.EuropeanHeartJournal(2013)34,1279–1291研究主要终点：冠脉死亡、非致死性心肌梗死（MI）、卒中或冠脉血运重建的发生率。ILLUMINATE：Torcetrapib（托彻谱）纳入人群既往有阻塞性血管病史病例数15067血脂谱（12个月）LDL-C25%HDL-C72%主要终点因增加主要CV事件和总死亡而提前终止试验不良反应增高血压Dal-OUTCOMES：Dalcertapib（达塞曲匹）纳入人群ACS病史病例数15871血脂谱（31个月）HDL-C72%主要终点CV复合终点较安慰剂组无差异(8.0%vs8.3%,P=0.52）BarterPJ,etal.NEnglMed.2007Nov22;357(21):2109-22.SchwartzGG,etal.NEnglJMed.2012Nov29;367(22):2089-99.目前CETP抑制剂的研究均以失败告终无获益HPS2-ThriveNiacin+DP1AnatagonistAIM-HighTrialNiacinILLUMINATETorcetrapibDal-OUTCOMESDalcertapib非他汀治疗获益尚不明确，且有潜在不良反应潜在不良反应基于RCT证据——新指南对不同LDL-C降幅他汀种类/剂量的明确推荐高强度他汀治疗中强度他汀治疗低强度他汀治疗每日剂量平均约降低LDL-C≥50%每日剂量平均约降低LDL-C30%~50%每日剂量平均约降低LDL-C30%阿托伐他