Z06第六章―循环系统药物

1、第六章循环系统药物CirculatorySystemAgents药物化学教研室丛蔚1循环系统图维持生命最重要的系统2循环系统药物特点•种类繁多且更替快•作用机制复杂•作用靶点多•新型作用机制药物不断出现•涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂3按药效分类•抗高血压药•抗心绞痛药•抗心律失常药•强心药•调血脂药•抗血栓药4按作用靶点分类作用于受体药物：α、β、AngII作用于离子通道药物：Ca2+、Na+、K+酶抑制剂：ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶5本章内容：按药效和作用机制分类1.β受体拮抗剂(高血压、心绞痛、心律失常)2.钙通道阻滞剂(高血压、心绞痛、心律失常)3.钠、钾通道阻滞剂(心律失常)4.ACEI及AngII受体拮抗剂(高血压、心力衰竭)5.NO供体药物(心绞痛、心力衰竭)6.强心药(心力衰竭)7.调血脂药8.抗血栓药9.其他心血管药物6第一节β-受体拮抗剂β-AdrenergicReceptorAntagonists7β受体的分布•主要分布β1受体—心脏(兴奋β1引起心输出量增加)β2受体—血管和支气管平滑肌(兴奋β2引起血管和支气管平滑肌。

2、舒张)•同一器官可同时存在不同亚型心房β1:β2为5:1肺组织β1:β2为3:78β受体拮抗剂分类按作用机制分类：①非选择性β受体拮抗剂：同一剂量对β1和β2受体产生相似幅度的拮抗作用。如普萘洛尔、纳多洛尔、吲哚洛尔、波吲洛尔②选择性β1受体拮抗剂：如普拉洛尔、美托洛尔和阿替洛尔③非典型的β受体拮抗剂：对α、β都有阻滞作用。如拉贝洛尔、卡维地洛按结构分类：①芳氧丙醇胺②芳基乙醇胺9一、非选择性β受体拮抗剂•化学名：(±)-1-(异丙氨基)-3-(1-萘氧基)-2-丙醇•特点：同一剂量对β1和β2受体产生相似幅度的拮抗作用(β1/β2=1.9)。•对热稳定，对光、酸不稳定，酸性溶液中侧链氧化分解。水溶液与硅钨酸试液呈淡红色沉淀。10普萘洛尔Propranolol普萘洛尔的结构特点1-异丙氨基2-丙醇3-(1-萘氧基)S构型(左旋体)活性强11•1948年，Ahlquist首次提出肾上腺素受体有α和β两种亚型。•20世纪50年代，JamesBlack提出对冠心病治疗新思路：阻断交感神经，减少心肌耗氧量。•1956-1957年，Black开始寻找和研究β受体拮抗剂。1957年发现3,。

3、4-二氯异丙肾上腺素(DCI)，但是有较强的内在拟交感活性。异丙肾上腺素DCI12普萘洛尔的发现•内在拟交感活性：有些β受体拮抗剂与β受体结合后除能拮抗受体外，对受体具有部分激动作用。•1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向。DCI丙萘洛尔13普萘洛尔的发现•进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基，并将侧链移至萘环1位，得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向1964年正式用于临床1988年，JamesBlack因此获得诺贝尔生理学奖。普萘洛尔的发现丙萘洛尔普萘洛尔14普萘洛尔的合成、杂质和代谢•合成原料为α-萘酚和氯代环氧丙烷。•未反应的α-萘酚成为杂质，用对重氮苯磺酸盐与之作用出现橙红色。•在体内代谢生成α-萘酚，与葡萄糖醛酸结合排出。15普萘洛尔的临床用途1.心律失常(房性及室性早搏，窦性心动过速)2.心绞痛(长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治疗心绞痛时多与硝酸酯类合用)3.抗高血压(过去常作一线药物使用，现多被长效β受体阻滞剂所代替)16普萘洛尔的不良反应和注意事项1.诱发。

4、哮喘(抑制β2受体引起支气管收缩，支气管哮喘患者禁用)2.剂量个体差异大(剂量从小到大逐步增加)3.停药反跳(长期服用，忌突然停药)4.对脂肪和糖代谢有影响(高脂血症和糖尿病患者禁用)17•优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用。•艾司洛尔、氟司洛尔：血浆半衰期7-8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血。结构改造：超短效药物引入易水解基团(软药设计)艾司洛尔氟司洛尔18吲哚洛尔每周服药1-2次波吲洛尔前药，羟基与苯甲酸成酯。作用长达96h纳多洛尔每日服药1次结构改造：长效药物19氧烯洛尔阿普洛尔其他同类药物噻吗洛尔β受体拮抗活性是普萘洛尔的8倍。临床主要用于降低青光眼患者的眼内压。20•β受体拮抗剂用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛，并会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复，使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制。•在普萘洛尔之后不久发现第一个选择性β1受体拮抗剂普拉洛尔。二、选择性β1受体拮抗剂普拉洛尔21•化学名：(±)-1-(异丙氨基)-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇•固体稳定，室温下不易变质。•代谢主要发生在4-醚代侧链和氮原子上：脱。

5、甲基、氧化。美托洛尔22酒石酸美托洛尔的合成路线23选择性β1受体拮抗剂的结构类型4-取代苯氧丙醇胺类2,4-取代苯氧丙醇胺类阿替洛尔比索洛尔(Merck,康忻)醋丁洛尔24三、非典型β受体拮抗剂•单纯β受体拮抗剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高(拮抗β2)，致使肢端循环发生障碍，在治疗高血压时产生相互拮抗。•同时具α1和β受体拮抗作用药物对降压有协同作用(拮抗α1受体可扩张外周血管；拮抗β1受体可降低心输出量)。•用于重症高血压和充血性心力衰竭。25非典型β受体阻滞剂代表药物•拉贝洛尔属于苯乙醇胺类，氮原子上有苯烷基取代基，母核是水杨酰胺，它对α1和β受体均有阻滞作用，对突触前α2受体无作用，是一个兼有血管扩张作用的β受体阻滞剂。用于中度高血压和心律失常。•卡维地洛属于芳氧丙醇胺类，除可用于高血压、不稳定型心绞痛外，还可用于治疗充血性心力衰竭。拉贝洛尔卡维地洛26其他非典型β受体拮抗剂阿罗洛尔噻唑和噻吩构成芳环部分，再通过S原子链接丙醇胺侧链。不影响糖、脂肪代谢奈必洛尔选择性β1受体拮抗剂不拮抗α1受体通过增加NO的利用来介导外周血管舒张。27β受体拮抗剂的构效关系β受体。

6、拮抗剂结构由三部分组成：芳环、仲醇胺侧链和N-取代物。28第二节钙通道阻滞剂CalciumChannelBlockers29离子通道的生物学特性•离子通道是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子。通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体。•通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差(门控作用)，以实现其产生和传导电信号的生理功能。•常见的离子通道：Na+、K+、Ca2+、Cl-等。30•心肌、血管平滑、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播。•许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导。•出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病。•成为药物尤其是心血管药物设计的靶标。31离子通道的生物学特性离子通道示意图32钙通道阻滞剂CCB•钙通道阻滞剂：是在细胞膜生物通道水平上选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内，减少细胞内Ca2+浓度的药物。•有选择性和非选择性之分，这与存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关。•L-亚型钙通道主要存在于心。

7、肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径。•二氢吡啶类钙拮抗剂对L-亚型钙通道具有特殊选择性。33钙通道阻滞剂类药物的分类1.选择性钙通道阻滞剂①二氢吡啶类:硝苯地平②苯并硫氮䓬类:地尔硫䓬③苯烷基胺类:维拉帕米2.非选择性钙通道阻滞剂④氟桂利嗪类:桂利嗪⑤普尼拉明类:普尼拉明34一、1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂化学名：2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二甲酯临床用于轻、中、重度高血压，以及各型心绞痛。对充血性心力衰竭也有效。硝苯地平Nifedipine(Bayer,拜新同)35硝苯地平的理化性质•无臭无味的结晶粉末，易溶于丙酮，几乎不溶于水。•光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物：将二氢吡啶芳构化继续将硝基转化成亚硝基36硝苯地平的体内代谢•口服经胃肠道吸收完全，1~2h达到血药浓度峰值。•有效作用时间持续12h。•经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性。37•苯环与二氢吡啶环在空间几乎相互垂直，这种构象对于钙拮抗作用是必要的。•苯环取代基和吡啶环上3,5取代基的位阻作用有利于药物分子保持这种构象。•硝苯地平为对称分子，无手。

8、性。若二氢吡啶环上3,5取代基不同，则连接苯环的碳原子就成为手性碳原子。硝苯地平的构象38•化学名：(±)-3-乙基-5-甲基-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯•降压作用左旋体是右旋体的1000倍，右旋体几乎无降压作用，且引起不良反应。•每次5mg，一天一次。氨氯地平39尼莫地平(Bayer,尼膜同)C4为手性碳。作用于脑血管平滑肌，治疗缺血性脑血管疾病，开辟了脑血管疾病有效的新钙通道阻滞剂。尼卡地平(安斯泰来,佩尔)C4为手性碳。对冠脉血管扩张作用比硝苯地平强，对缺血性心肌有较好的保护作用。其他二氢吡啶类钙通道阻滞剂40非洛地平(阿斯利康,波依定)贝尼地平(协和麒麟,可力洛)西尼地平依福地平41其他二氢吡啶类钙通道阻滞剂二氢吡啶类药物的特点•扩血管作用强，不抑制心脏•适用于冠脉痉挛(变异型心绞痛)•也用于重症高血压•心肌梗死、心动过缓及心力衰竭•可与β受体阻滞剂、强心苷合用42二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系1,4-二氢吡啶环是必需结构，吡啶或六氢吡啶环则无活性，1位N通常无取代。2,6位取代基应为低级烷烃。3,5位取代基酯基。

9、是必要结构。若为乙酰基，氰基活性降低，硝基则激活钙通道。3,5取代基不同，则使4位碳原子形成手性中心。酯基大小对活性影响不大，但不对称酯基影响作用部位。4位取代基与活性的关系：H甲基环烷基苯基或取代苯基。邻间位为吸电子基团时活性较佳，对位取代活性下降。43地尔硫䓬•作用于L-型钙通道，对冠状动脉和侧支循环有较强的扩张作用，也有减缓心率的作用。•适用于缺血性心绞痛、对硝酸酯类无效的绞痛常用显著效果，也用于室性心动过速，无耐药和明显副作用。二、苯并硫氮䓬类钙通道阻滞剂44三、苯烷基胺类钙通道阻滞剂•结构特点：由叔氮原子连接两条多取代的苯烷基链形成近乎对称的叔胺化合物。•临床使用消旋体，其S(-)是室上性心动过速的首选药，R(+)用于治疗急慢性冠状动脉功能不全引起的心绞痛。临床用于治疗心率失常、冠心病、心绞痛等。维拉帕米45四、非选择性钙通道阻滞剂•氟桂利嗪类(二苯哌嗪类)选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等•普尼拉明类能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心肌梗死等桂利嗪氟桂利嗪普尼拉明46第三节钠、钾通道阻滞剂SodiumandPotassiumChannelsBlockers47。

10、•钠通道：选择性允许Na+跨膜通过的离子通道，在维持细胞兴奋性及正常生理功能上十分重要。•钠通道是局部麻醉药和抗心律失常药的作用靶点。•钠通道阻滞剂：一类能够抑制Na+内流，抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢传导、延长有效不应期，具有良好的抗心律失常作用的药物。•抗心律失常药的分类：I类：钠通道阻滞剂II类：β受体拮抗剂III类：钾离子通道阻滞剂IV类：钙离子通道阻滞剂48一、钠通道阻滞剂•Ia类：为适度(30%)阻滞钠通道，除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常药。如：奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺。•Ib类：为轻度(10%以下)阻滞钠通道，对钠离子内流抑制作用较弱，属窄谱药，只用于室性心律失常。如：美西律、利多卡因、妥卡尼。•Ic类：为重度(50%以上)阻滞钠通道，抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。如：普罗帕酮、氟卡尼。49钠通道阻滞剂的分类1.1Ia类钠通道阻滞剂—硫酸奎尼丁•金鸡钠树皮中含有的一种生物碱，是奎宁的非对映异构。