02药物效应动力学

第二章药物效应动力学填空题：1.药理学的研究内容包括______和______。1．药理学是研究A．药物对机体的作用及其作用原理的科学B．机体对药物处置的动态变化规律的科学C．血药浓度随时间变化规律的科学D．药物与机体(包括病原体)之间的相互作用规律的科学2．药效学是研究A．药物的临床疗效B．药物的作用机制C．药物在体内的变化D．药物对机体的作用及作用原理3、药动学是研究（）A．药物作用的客观动态规律B．药物作用的功能C．药物在体内的动态变化D．药物作用的强度，随着剂量、时间变化而出现的消长规律E．药物在体内的转运、代谢及血药浓度随时间变化而出现的消长规律药理学的研究内容包括（）A.找寻与发现新药B.为临床合理用药提供理论根据C.应用药物探索生命奥秘D.阐明并发扬中医理论E.研究药物的体内过程药物效应动力学(Pharmacodynamics,简称药效学)-----研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制。药物作用与药理效应的关系药物作用是药物与靶部位间的初始作用，是动因，有其特异性；药理效应是机体对药物的反应，是结果，有其选择性；由于不同部位可有相同受体分布，特异性高者选择性不一定高。选择性强的药物作用范围窄,只影响机体的一种或少数几种功能;选择性差的药物作用广泛,可影响机体多种功能。治疗作用（therapeuticeffect）----指药物所产生的，符合临床用药目的作用。根据治疗作用的效果，可将其分为对因治疗（etiologicaltreatment）和对症治疗(symptomatictreatment）。不良反应（adversedrugreaction,ADR）----药物所引起的不符合药物治疗目的，并给病人带来痛苦或危害的反应。注：药物与毒物之间是没有明显界限的，因此药物的治疗作用和不良反应是其本身固有的两重性作用。由药物不良反应引起的疾病称为药源性疾病(druginduceddiseases)。不良反应副作用毒性反应后遗效应*停药反应变态反应*特异质反应①发生于常用剂量;②由于药物作用特异性不高，致使药理效应选择性低;③一般不严重;④难以避免。副反应(sidereaction)非治疗目的的药理效应。毒性反应(toxicreaction)剂量过大或体内蓄积过多时产生的危害性反应。①较严重；②可预知；③应避免。仅靠增加剂量或延长疗程而增加疗效受限。急性毒性反应：循环、呼吸、神经系统易受累。慢性毒性反应：多累及肝、肾、骨髓、内分泌等。尚包括三致(致癌、致畸、致突变)和生殖毒性。后遗效应(residualeffect)停药后、血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。如长期应用肾上腺皮质激素后，肾上腺皮质功能恢复缓慢。停药反应(withdrawalreaction)突然停药后，原有疾病加重。如长期服用可乐定、普萘洛尔后。变态反应(allergicreaction)药物引起的过敏反应特点：①与剂量无关②与原有效应无关③用药理拮抗药解救无效④反应程度差异大，临床表现因人、因药不同而异。6.特异质反应(idiosyncrasy)特点：①是药理遗传异常所致的反应②与药物原有的药理作用一致，用药理拮抗药解救有效③反应严重程度与剂量成比例。浓度-效应关系(concentration-effectrelationship)–––在一定范围内，药物剂量和药理效应成比例。量效关系(剂量-效应关系)dose-effectrelationship药理效应是连续增减的量变，可用具体的数量或最大反应的百分率表示。量反应(gradedresponse)E(%)E(%)1001005050EmaxEmaxA1020300CE(%)E(%)1001005050EmaxEmaxCClogClogCB1图2-1药物效应量效关系图A：药量用真数剂量表示；B：药量用对数剂量表示；E：效应强度；C：药物浓度药理效应是全和无，阳性和阴性，只能用出现率表示。质反应(quantalresponse)频数分布曲线累加量效曲线E(%)10050EmaxClogC阈值最大效应（效能）MaximalEffectED5050%效价强度Potency最小有效量(minimaleffectivedose)或最小有效浓度(minimaleffectiveconcentration)亦称阈剂量或阈浓度(thresholddoseorconcentration)。半数有效量（50%effectivedose,ED50)或半数致死量(50%lethaldose，LD50)。最大效应(maximaleffect，Emax)当效应增强到最大程度后虽再增加剂量或浓度，效应不再继续增强，这一药理效应的极限称为最大效应或效能(efficacy)。效价强度(potency)用于作用性质相同的药物之间的等效剂量的比较，达到等效时所需药量较小者效价强度大，所用药量大者效价强度小。药物的效价强度反映药物与受体的亲和力药物的最大效应（效能）反映药物的内在活性pD2pD2EmaxEmax表示药物的安全性的两个指标治疗指数(therapeuticindex，TI)：药物的LD50与ED50的比值。安全范围：用LD5与ED95值或LD1与ED99之间的距离。安全范围较治疗指数更可靠。100400TherapeuticIndex5050EDLD4001004概率单位ED50LD5050A药B药药物剂量%ofEmax99治疗指数：A=B安全范围：ABED99ED99A药A药B药B药LD1LD11构效关系药物的结构与药理效应（或药理活性、药理作用）之间的关系称之为构效关系(structureactivityrelationship)了解药物的构效关系，有利于指导临床用药、发现药物的新用途、设计研制新药。药物的作用机制药物作用机制回答：药物在何处、以何种方式产生相应的药理作用？理化反应◆参与/干扰细胞代谢◆影响生理物质转运◆影响酶的活性◆作用与离子通道◆影响免疫机制◆非特异性作用◆改变pH值、改变渗透压补充：如铁、锌、钙、Vit等干扰：5-氟尿嘧啶影响Na+-K+、Na+-H+交换如新斯的明、奥美拉唑、卡托普利、尿激酶等钠通道阻滞药、钙通道阻滞药、钾通道开放药等环孢素、雷公藤、糖皮质激素等受体受体研究的由来抓住现象，提出假说，验证、修订。1978年，Langley:阿托品阻滞毛果芸香碱促进猫唾液分泌的作用—存在能与药物结合的物质。1905年，烟碱和箭毒分别能兴奋和抑制骨骼肌—存在接受物质(receptivesubstance)1908年，Ehrlich提出受体(receptor)受体的概念---是对生物活性物质具有识别能力并可与之选择性结合的生物大分子。多数受体存在于细胞膜上，并镶嵌在双层脂质的膜结构中（胞膜受体），少数受体存在于细胞内（胞浆受体）。与受体特异性结合的生物活性物质称为配体(ligand).受体的特性特性：1、含量极微：约10fmol/1mg组织2、特异性——对配体识别能力强3、灵敏性——对配体亲和力高4、饱和性——数量有限，同类配体竞争5、可逆行——与配体的复合物可解离6、多样性——亚型、分布、各种调节7、存在受体后信息放大系统3、二态模型学说(two-modeltheory)受体与药物的相互作用(一)关于药物与受体相互作用的学说1、受体占领学说(occupationtheory)2、速率学说(ratetheory)受体占领学说由Clark于1926年提出：受体必须与药物结合才能被激活并产生效应。效应的强弱与被占领的的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。实际上，占领同样比例的受体，但产生的效应相差甚远。Ariens(1956年)对经典的受体学说提出了修正。药物需具内在活性(intrinsicactivity)，方具产生效应的能力。受体占领学说修正一EEmax=α[DR][RT]-100%≤α≤100%（与讲义有别）=100%:0100%:=0:=-100%:-100%0:激动药(agonist)或完全激动药(fullagonist)部分激动药(partialagonist)拮抗药(antagonist)反向激动药(inverseagonist)或超级拮抗药(superantagonist)或负性拮抗药(negativeantagonist)部分反向激动药(patialinverseagonist)受体占领学说修正二问题：根据受体占领学说，受体结合的量效曲线应与药理效应的量效曲线相重合。但实际上①许多药物只需与一部分(甚至是很少的一部分)受体结合，就能产生最大效应。②作用于同一受体的不同药物，产生相同效应时所占领的受体数或比例是不同的。学说修正为了解决上述矛盾，引进储备受体（Sparereceptor)概念。用储备受体能较好地解释激动药和拮抗药的差异。速率学说由Paton于1961年创立。该学说认为药物作用最重要的因素是药物分子与受体结合和分离的速度，即药物分子与受体碰撞的频率。药物作用的效应与其占有受体的速率成正比。二态模型学说该学说认为受体的构象分活化状态和失活状态，二者处于动态平衡，可互相转变。激动药：与R*结合的药物部分激动药：与R*结合占优势的药物拮抗药：与R*和R亲和力相近且结合牢固之药反向激动药：与R结合的药物（或超级拮抗）部分反向激动药：与R结合占优势的药物RR*R*RR*DR*RDRRR*RR*DR*DR*DR*DRDRDR静息状态激动药部分激动药拮抗药反向激动药RR*DR*DR部分拮抗药根据受体占领学说，药物和受体的相互作用遵从质量作用定律，用公式表达：AR+ARE(1)KD[A][DR][R]达到平衡时，解离常数KD为：=(2)K1K2=受体与药物反应动力学(一)受体药物反应动力学基本公式设受体总数为RT，则RT=[R]+[AR]，代入上式KD+[A]KDKD+[A][AR][A][AR][RT][A]([RT-[AR])整理得：=(3)[AR]=(4)[AR]=E,则RT=Emax[RT][A]EEmax==(5)[A]KDKD+[A]r[A][AR][RT]若设=r,则：=[AR]=[RT][A]1-r==rr(KD+[A])KD反映L与R的亲和力，令pD2=-logKDpD2值：产生50%最大效应时的激动剂的摩尔浓度的负对数（EC50的负对数）。pD2值的大小与亲和力的高低呈正变关系。EEmax[AR][RT]KD+[A][A]==当[A]=0时，E=0；当[A]KD时，趋近于100%，E=Emax当=50%时，即EC50时，KD=[A]。[AR][RT][AR][RT]1）两药亲和力相等时，最大效能取决于内在活性。E(%)E(%)-logC-logC5050pD22）两药内在活性相等时，效价强度取决于亲和力。abcxyzpD2xpD2xpD2x激动药与拮抗药的概念激动药(agonist)为既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。可分为完全激动药(fullagonist)和部分激动药(partialagonist)。拮抗药(antagonist)有较强的亲和力，而无内在活性(α=0)的药物。竞争性拮抗药(competitiveantagonists)当竞争性拮抗药的浓度逐渐增加时，激动药量效曲线逐渐平行右移，但最大效应不变。竞争性拮抗药与受体的亲和力通常用pA2表示，pA2值的大小反映竞争性拮抗药对相应激动药的拮抗程度。在实验系统中加入拮抗药后，若2倍浓度的激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度(mol/L)的负对数称为pA2值。ElogC非竞争性拮抗药(noncompetitiveantagonists)非竞争性拮抗药多指拮抗药与受体结合是相对不可逆的，它能引起受体构型的改变，从而干扰激动药与受体的正常结合，而激动药不能竞争性对抗这种干扰。pD2'是非竞争拮抗剂的亲和力参数。激动药ElogC部分激动药(par