第2章-药物效应动力学

第二章药物对机体的作用药效学Pharmacodynamics本章重点掌握药物作用的选择性和两重性掌握受体的概念、特征、分类与调节，熟悉受体学说掌握药效学的基本概念药效学（pharmacodynamic)是研究药物对机体的作用，即研究药物对机体产生的药理效应及机制的科学。第一节药物的基本作用药物作用的性质和方式药物作用的选择性和两重性靶点结合药物机体生理、生化功能或形态的变化效应药理作用作用机制兴奋抑制药物作用的过程药物作用的性质药物作用（action）：药物对机体的原发作用。药物效应（effect）：原发作用引起的机体机能改变。降压硝苯地平与钙通道结合，抑制钙离子内流药物作用的方式局部作用：如局部麻醉药引起局麻作用全身作用：又称吸收作用或系统作用药物作用的选择性指药物对某些组织器官有作用或作用强而对另外一些组织器官无作用或作用弱形成原因：1）药物在体内的分布不均(131I等)2）组织器官的结构不同(血脑屏障等)3）生化功能差异(门冬酰胺酶等)4）药物的立体结构（奎尼丁与奎宁）5）受体与药物作用的选择性……药物作用的两重性药物作用副作用毒性反应变态反应继发性反应后遗效应致畸作用化疗药物解热镇痛抗炎药治疗作用对因对症不良反应对机体不利与治疗作用无关的氯仿麻醉(肝损害)1935二硝基酚减肥(百万人患白内障，近万人失明，死亡9人）1959反应停事件历史上的教训反应停致畸胎：反应停于1960年前后又被作为治疗妊娠呕吐药物。“海豹肢畸形”患儿在日本大约有1000名，在西德大约有8000名！全世界超过1.2万人！各国畸形儿发生率与反应停销售量呈正比关系，成为20世纪最大的药物灾难。我国的药害事件药物致聋儿童约100万人，主要原因是抗生素致聋，其中氨基糖苷类(包括庆大霉素、卡那霉素等)占80％。“梅花K”事件“齐二药厂”生产的亮菌甲素副作用（sidereaction）定义治疗量、危害较轻，可恢复可预知，较难避免由药物选择性低造成、与治疗作用可相互转化例：阿托品口干唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑制解痉内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受体阻断药毒性反应（toxicreaction）定义是指药物剂量过大或在体内蓄积过多时发生的的危害性反应。原因用药过多（剂量过大，用药时间过久）危害程度（严重）急毒慢毒（包括三致）变态反应（过敏反应）免疫异常，与剂量大小无关危害程度（轻或重）如青霉素继发性反应由药物治疗作用引起的不良后果如二重感染后遗效应停药后药物血药浓度已降至最小有效浓度以下，但仍残存的生物效应如巴比妥类“宿醉”致畸作用反应停（沙利度胺）药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用第二节受体理论一受体研究的起源及概念1878Langley提出“受体物质”1909Ehrlich提出锁与钥匙模型1933Clark提出受体学说1970纯化得到N－胆碱受体1972Sutherland创立第二信使学说受体的概念：受体是位于细胞膜或细胞内能选择性地与一定化学物质结合而引起一定效应的特殊蛋白质。药物与受体相互作用示意图：效应配体（内源性外源性）细胞膜受体药物-体受复活物二受体特性（1）特异性（2）高亲和力（3）饱和性（4）可逆性药物能准确识别并与其相应的受体结合，产生特定的生理效应。受体数目有限，且在体内有特定的分布点，药物与受体结合可达到饱和。受体分子只占细胞的极微小部分，而D-R复合物能够激活一系列生物放大系统，应用微量的药物即能引起高度生理活性。药物与受体的结合与解离处于动态平衡状态，药物解离后仍是其原形。三、受体类型和受体调节（一）受体类型●细胞膜受体如胆碱受体、肾上腺素受体等●胞浆受体如肾上腺皮质激素受体等●胞核受体如甲状腺素受体含离子通道的受体G蛋白偶联受体具有酪氨酸激酶活性的受体调节基因表达的受体按信息传导过程等分类4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜受体活化离子通道开放膜去极化或超极化肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有GP结合区配体与细胞外段结合构型改变酪氨酸激酶活化残基磷酸化激活细胞内蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速产生生物学效应调节基因表达的受体:甾体激素受体Effect（二）受体调节●向下调节（衰减性调节）：长期使用激动剂，可使受体数目减少●向上调节（上增性调节）：长期使用拮抗剂，出现受体数目增加●同种调节和异种调节M受体BZ对GABA四受体学说1、占领学说2、备用受体学说和速率学说3、变构学说和能动受体学说第三节药效学概述作用于受体的药物药物作用机制药物的构效关系与量效关系一、作用于受体的药物(一)激动剂和部分激动剂1、激动剂(agonist,orfullagonist)2.部分激动剂(partialagonist)具有高亲和力，但是内在活性低，与受体结合后只产生较弱的效应。（小剂量激动，大剂量拮抗）(二)竞争性和非竞争性拮抗剂1.竞争性拮抗剂(competitiveantagonist)拮抗剂(B)与激动剂(A)竞争相同的受体竞争性拮抗剂其拮抗作用是可逆的拮抗剂内在活性ß=0（曲线平行右移)随拮抗剂浓度增加,激动剂A+B的累积浓度效应曲线平行右移斜率和最大效应不变。2.非竞争性拮抗剂(non-competitiveantagonist)拮抗剂内在活性ß=0（曲线右移，斜率降低，最大效应压低）拮抗剂B与激动剂A争夺非同一受体，它与受体结合后妨碍A与特异性受体结合。或竞争同一受体，但共价键结合不断提高A药浓度也不能达到单独使用A药时的最大效应斜率降低，最大效应降低非特异性药物与理化因素性质有关二、药物作用机制(mechanismofdrugaction)渗透压甘露醇硫酸镁pH氢氧化铝络合作用二巯基丁二酸钠……特异性药物与化学结构相关，为结构特异性药物●对受体的激动或拮抗●影响递质释放或激素分泌●影响自身活性物质●影响酶活性●影响离子通道1．配体跨膜调节胞浆基因表达甾体激素2．配体激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶胰岛素3．配体门控通道N-乙酰胆碱受体、GABA受体4．膜受体活化经G蛋白转导信号到效应酶三、药物作用和信号转导●激活腺苷酸环化酶●抑制腺苷酸环化酶●调节离子通道●激活钙和肌醇磷脂代谢●激活鸟苷酸环化酶跨膜信息传递(3)调节离子通道(2)抑制腺苷酸环化酶直接偶联调节间接调节儿茶酚胺类激素活化AC产生cAMP激活APKAch激活M受体，G蛋白介导开放K+通道，细胞膜超极化G蛋白开放Ca2+通道Ca2+通道开放（1）激活腺甘酸环化酶膜受体活化经G蛋白转导信号到效应酶配体PLCPIP2IP3G蛋白受体胞浆Ca释放MLCK平滑肌收缩与肌钙蛋白C骨骼肌收缩CaMCa-CaM酶激活CPKAA（4）激活钙和肌醇磷脂代谢DAGPGsPLA2脱酰基丝、苏氨酸磷酸化(+)Ca(+)这种信号传递途径的最大优点是使信号加强。与信号传递链中的酶（如腺苷酸环化酶）结合后，细胞外微弱的信号在胞内被转换成强信号。如仅一个肾上腺素分子就可以激生大量的cAMP.三、药物的构效关系与量效关系(一)药物的构效关系疗效与化学结构的统一性乙烯雌酚与雌二醇比较萘普生对映体奎尼丁，左旋抗疟；右旋抗心律失常抗炎作用强28倍（二）药物的量-效关系:(dose-responserelationship)最小有效量：能引起药理效应的最小剂量（或最小浓度）称最小有效量或阈剂量。最小中毒量：出现中毒症状的最小剂量。极量：出现疗效的最大剂量半数有效量（ED50）：能引起50%效应（量反应）或50%实验对象出现效应（质反应）的剂量。半数致死量（LD50）：半数动物死亡的剂量。1量反应(gradedresponse)药理效应强度可用数字或量的分级表示●效能(efficacy)指药物的最大效应。●效价强度（potency）反应药物效应与剂量的关系，为药理效应性质相同的药物之间等效剂量的比较，所用药量相对越小，其效价强度越高。2质反应(quantualresponse)观察的效应以阳性或阴性表示半数有效量（ED50）指半数实验动物出现阳性反应的药物剂量半数致死量（LD50）指半数实验动物死亡的药物剂量治疗指数（TI）用LD50/ED50表示。此数值越大越安全。ED50LD50对数剂量效应A药ED曲线A药LD曲线B药ED曲线B药LD曲线A药与B药的TI相等。但是否同样安全呢？●安全指数LD5/ED95表示。●安全界限（LD1-ED99）/ED99表示。用后二者评价药物的安全性，比用治疗指数评价更好。安全范围(marginofsafety)最小有效量和最小中毒量之间的距离。治疗窗（therapeuticwindows）产生治疗效应的药物浓度范围。适应多数人，少数可能有毒性或无效。(三)量效曲线的意义1、评价药效：半数有效量（ED50）效能（efficacy）效价强度2、评价药物的安全性：半数致死量（LD50）治疗指数（therapeuticindex,TI）安全指数/安全界限安全范围思考题药物的不良反应分几种？各自的定义是什么？激动剂与部分激动剂、竞争型拮抗剂与非竞争型拮抗剂之间有何区别？如何判断药物属于哪一类？如何评价药物的安全性？