03基因突变2019

03基因突变GeneMutation基因突变前言基因突变的一般特性诱发基因突变的因素基因突变的形式与分子机制DNA损伤的修复前言一切生物细胞内的基因都能保持其相对稳定性，但在一定内外因素的影响下，遗传物质就可能发生变化，这种遗传物质的变化及其所引起的表型改变称为突变（mutation）。•广义突变：1.染色体畸变（chromosomeaberration）2.基因突变（genemutation）基因组DNA分子在结构上发生碱基对组成或序列的改变，通常只涉及某一基因的部分变化。5第一节基因突变的一般特性6基因突变的一般特性•生殖细胞突变–有利或者中性突变•同种生物遗传性状多样性的根源•不同物种演化提供丰富的原材料•促进生物物种系统发育与不同种群产生、形成的原动力–有害突变•导致遗传病•构成和增加遗传负荷•体细胞突变（somaticmutation）基因突变的一般特性多向性任何基因座（locus）上的基因可独立发生多次不同的突变而形成复等位基因（mutiplealleles）。可逆性突变方向可逆,可以是正突变，也可以是回复突变。有害性突变会导致人类许多疾病的发生。稀有性在自然状态下发生突变的频率很低。随机性重复性已经发生突变的基因，在一定的条件下，还可以在此独立的发生突变而形成另外一种新的等位基因形式。突变率（mutationrate）8第二节诱发基因突变的因素诱发基因突变的因素•自发突变（spontaneousmutation）:在自然条件下，未经人工处理而发生的突变为自发突变（spontaneousmutation）。•诱发突变（inducedmutaion）:经人工处理而发生的突变是诱发突变（inducedmutaion）。10•诱变剂（mutagen）:能诱发基因突变的各种内外环境因素统称为诱变剂（mutagen）。•物理因素–紫外线–电离辐射•化学因素–羟胺–亚硝酸或含亚硝基的化合物–脘化剂–碱基类似物–芳香族化合物•生物因素–病毒–真菌和细菌一、物理因素•紫外线紫外线的照射可使DNA顺序中相邻的嘧啶类碱基结合成嘧啶二聚体，最常见的为胸腺嘧啶二聚体（TT）。紫外线诱发的胸腺嘧啶二聚体•电离辐射一定强度或剂量的射线或电磁波直接击中遗传物质，其被吸收能量，引起遗传物质内部的辐射化学反应，导致DNA链和染色体的断裂，片断发生重排，引起染色体结构畸变。二、化学因素•羟胺（hydroxylamine，HA）可使胞嘧啶（C）的化学成分发生改变，而不能正常地与鸟嘌呤（G）配对，而改为与腺嘌呤（A）互补。经两次复制后，C-G碱基对就变换成T-A碱基对。羟胺引起DNA碱基对的改变•亚硝酸或含亚硝基化合物可使碱基脱去氨基（-NH2）而产生结构改变，从而引起碱基错误配对。亚硝酸引起DNA碱基对的改变图中A被其脱去氨基后可变成次黄嘌呤（H），H不能再与T配对，而变为与C配对，经DNA复制后，可形成T-A→C-G的转换。19•碱基类似物某些碱基类似物可以取代碱基而插入DNA分子引起突变。如5－溴尿嘧啶（5－BU）5-BU引起的DNA碱基对的改变5-BU与腺嘌呤（A）和鸟嘌呤（G）均可配对。如果5-BU取代T以后一直保持与A配对，所产生的影响并不大；若与G配对，经一次复制后，就可以使原来的A-T对变换成G-C对。21•芳香族化合物吖啶类和焦宁类等扁平分子结构的芳香族化合物可以嵌入DNA的核苷酸序列中，导致碱基插入或丢失的移码突变。•烷化剂具有高度诱变化学因素活性的烷化剂，可将烷基（CH3-、C2H5-等）引入多核苷酸链上的任何位置，被其烷基化的核苷酸将产生错误配对而引起突变。烷化剂引起的DNA碱基对的改变三、生物因素•病毒风疹、麻疹、流感、疱疹等•真菌和细菌毒素或代谢产物黄曲霉素25第三节基因突变的形式和分子机制26•本质：在分子水平上的基因突变，是在各种诱变因素的作用下，使得DNA中碱基组成的种类和排列顺序发生变化。基因突变的分子机制•静态突变（staticmutation）•动态突变（dynamicmutation）一、静态突变（staticmutation）是在一定条件下生物各世代中以相对稳定的频率发生的基因突变。可分为点突变和片段突变。•动态突变–点突变–片段突变•碱基替换•移码突变–密码子–非密码子区域---调控序列或内含子与外显子剪接位点突变»同义突变»无义突变»错义突变»终止密码突变•静态突变–点突变–点突变•碱基替换–点突变–密码子•碱基替换–点突变点突变（pointmutation）DNA链中一个或一对碱基发生的改变，两种形式：碱基替换和移码突变。碱基替换（basesubstitution）DNA链中碱基之间互相替换，从而使被替换部位的三联体密码意义发生改变。分类：•转换（transition）：是指一种嘌呤被另一种嘌呤所取代，或是一种嘧啶被另一种嘧啶所取代。如：GAA－－－AAA•颠换（transversion）：嘌呤取代嘧啶，或者嘧啶取代嘌呤。如：GAG－－－GTG•同义突变（samesensemutation）碱基被替换之后，产生了新的密码子，但新旧密码子同义，所编码的氨基酸种类保持不变，因此同义突变并不产生突变效应。34•无义突变（non-sensemutation）碱基替换使编码氨基酸的密码子变成终止密码UAA、UAG或UGA。35•终止密码突变（terminatorcodonmutation）DNA分子中的某一个终止密码突变为编码氨基酸的密码，从而使多肽链的合成至此仍继续下去，直至下一个终止密码为止，形成超长的异常多肽链。无义突变和终止密码突变•错义突变（missensemutation）碱基替换使编码某种氨基酸的密码子变成编码另一种氨基酸的密码子，从而使多肽链的氨基酸种类和序列发生改变。错义突变引发疾病——镰刀状红细胞贫血•影响非密码子区域的突变调控序列突变：使蛋白质合成的速度或效率发生改变，进而影响着这些蛋白质的功能，并引起疾病。内含子与外显子剪辑位点突变：GT-AG中的任一碱基发生置换而导致剪辑和加工异常，不能形成正确的mRNA分子。移码突变（frame-shiftmutation）基因组DNA链中插入或缺失1个或几个碱基对，从而使自插入或缺失的那一点以下的三联体密码的组合发生改变，进而使其编码的氨基酸种类和序列发生变化。碱基对插入和（或）缺失的数目和方式不同，对其后的密码组合的改变的影响程度不同。42•一个或两个碱基对的插入或缺失•造成该位点之后的整个密码组合及其排列顺序的改变43•3个碱基对的插入或缺失–位于两个相邻的遗传密码子之间–同一个遗传密码子之内44•当某一位点插入或缺失1-2个碱基对同时，又在该突变位点之后的某一位点相应的缺失或插入同样数目的碱基对，仅引起前、后两个位点间的密码组合改变外，其后其他的密码子组合仍保持正常。片段突变片段突变是DNA链中某些小片段的碱基序列发生缺失、重复或重排。缺失：是DNA在复制或损伤修复后，某一片段没有被复制或修复造成的。重复：已复制完的某一片段，又再次复制，其结果使新链出现这一片段的重复序列。重排：DNA链发生多处断裂，断片的两端颠倒重接或几个断片重接的序列与原先序列不同。二、动态突变串联重复的三核苷酸序列随着世代传递而拷贝数逐代累加的突变方式。•例如：脆性X综合症Xq27.3内（CGG）n重复数：60-200，正常：6-60脆性X综合症患者：智能低下，皮肤松弛，关节过度伸展，长脸。例如：Huntington舞蹈病4p16.3CAG36～121正常6～3554第四节DNA损伤的修复DNA损伤的修复生物体内存在着多种DNA修复系统，当DNA受到损伤时，在一定条件下，这些修复系统可以部分地修正DNA分子的损伤，从而大大降低突变所引起的有害效应，保持遗传物质的稳定性。56•紫外线引起的DNA损伤的修复•电离辐射引起的DNA损伤的修复•修复缺陷引起的疾病57•光复活修复•切除修复（暗修复）•重组修复紫外线引起的DNA损伤的修复58紫外线引起的DNA损伤的修复•光复活修复（photoreactivationrepair）细胞内存在着一种光复活酶。在可见光的照射下，光复活酶被激活，从而能识别嘧啶二聚体并与之结合，形成酶-DNA复合物，然后利用可见光提供的能量，解开二聚体，此后光复活酶从复合物中释放出来，完成修复过程，这一过程称为光复活修复。光复活修复的过程60•切除修复（excisionrepair）也称为暗修复（darkrepair）。光在这种修复过程中不起任何作用。切除修复发生在复制之前，需要其它酶的参与。1.核酸内切酶先在嘧啶二聚体附近切开DNA单链2.另一条正常链为模板，按碱基互补原则补齐（核酸聚合酶）3.需切除部分的碱基序列由核酸内切酶切去含嘧啶二聚体的片段4.连接酶将断口与新合成的DNA片段连接起来。62电离辐射引起的DNA损伤的修复•超快修复：修复速度极快，在适宜条件下，大约2分钟内即可完成修复。•快修复：一般在X线照射后数分钟内，即可使超快修复所剩下的断裂单链的90％被修复。•慢修复：是由重组修复系统对快修复所不能修复的单链断裂加以修复的过程。一般修复时间较长。修复缺陷引起的疾病修复系统本身是由一系列基因所编码的酶所组成的，修复系统的缺陷将使遗传物质的损伤不能得到尽快修复，突变将以各种形式存在并遗传下来，最终导致疾病的发生。例如：着色性干皮病•UV→嘧啶二聚体•光修复系统异常解旋酶、核酸内切酶等修复蛋白的基因突变例如：着色性干皮病对光敏感，皮肤、眼、舌易受损；皮肤上皮鳞状细胞或基底细胞皮肤癌；伴性发育不良、生长迟缓、神经系统异常而学习能力差•例如：Bloomsyndrome光敏感性reqQ解旋酶家族基因突变身材矮小、免疫功能低下、日光敏感性面部红斑和轻度颜面畸形TheEnd