自身免疫性肝病(完整版)

自身免疫性肝病诊断与治疗自身免疫性肝病自身免疫性肝病与病毒感染、酒精、药物、遗传等因素所致肝病不同，是一组由于自身免疫异常导致的肝脏疾病，突出特点是血清中存在自身抗体，包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性肝硬化（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）。自身免疫性肝炎（AIH)概念：自身免疫性肝炎以血清转氨酶升高、循环中存在自身抗体、高γ-球蛋白血症、肝组织学特征性改变（界面性肝炎、汇管区淋巴浆细胞浸润和玫瑰花结样变）以及对免疫抑制治疗应答为特点。自身免疫性肝炎（AIH)临床表现临床症状：不典型，常见乏力、恶心、呕吐、胁痛、关节痛、肌痛、皮疹等，部分患者无明显临床症状及体征。部分患者伴发其他自身免疫性疾病，如甲状腺炎、干燥综合征、类风关等。实验室检查：可有血清转氨酶升高，碱性磷酸酶轻度升高；高丙种球蛋白血症，主要表现为IgG水平升高；血清中主要抗体有：抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗肝肾微粒体1型抗体（LKM-1)、抗肝细胞胞浆1型抗体（LC-1)、抗可溶性肝抗原/抗肝胰抗体（SLA/LP)。有时可出现核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性。病理学：以界面性肝炎为主要特征，较严重病例可出现桥接坏死、肝细胞玫瑰花结样改变、结节状再生等。自身免疫性肝炎（AIH)诊断自身免疫性肝炎（AIH)诊断自身免疫性肝炎（AIH)治疗（1）AIH免疫抑制治疗指征包括：①血清AST或ALT水平＞10倍正常上限（ULN）；②AST或ALT至少＞5ULN且γ-球蛋白至少＞2ULN；③肝组织学存在桥接样坏死或多小叶坏死表现。（2）对于无症状、实验室和组织学轻度异常的成人AIH患者可考虑行免疫抑制治疗，但治疗方案应个体化并权衡潜在的治疗风险。（3）对于轻微或无疾病活动的AIH患者和非活动性肝硬化AIH患者，无需免疫抑制治疗，但应长期密切随访（如每隔3～6月随访1次）。自身免疫性肝炎（AIH)治疗（4）对于已存在严重伴发情况（椎体压缩、精神疾病、脆性糖尿病、控制不佳的高血压）的AIH患者或已知不能耐受泼尼松者不应给予免疫抑制治疗。但上述AIH患者若肝病进程加剧、病情严重，则在控制伴发情况的前提下可给予免疫抑制治疗。（5）硫唑嘌呤在以下患者中禁用：治疗前存在严重血细胞减少者（WBC＜2.5×109/L或血小板＜50×109/L），或已知有巯基嘌呤甲基转移酶活性完全缺乏者。（6）无论临床症状严重与否，儿童AIH患者应在确诊后立即启动免疫抑制治疗。自身免疫性肝炎（AIH)治疗成人AIH患者治疗方案：①泼尼松联合硫唑嘌呤治疗：泼尼松初始剂量为30mg/d，并于4周内逐渐减量至10mg/d；硫唑嘌呤为50mg/d。优先推荐联合治疗方案，特别适用于同时存在下述情况的AIH患者：绝经后妇女、骨质疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤疮、情绪不稳及高血压患者。②大剂量泼尼松单用：初始剂量为40～60mg/d，并于4周内逐渐减量至20mg/d。单药治疗适用于合并血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶缺乏、妊娠、恶性肿瘤以及疗程小于6个月的AIH患者。自身免疫性肝炎（AIH)治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC)PBC主要见于女性，约占90%，病因为体液免疫和细胞免疫异常，AMA高滴度为此病特点，病理特点为慢性进行性、非化脓性、破坏性小胆管炎，但临床和病理学符合PBC的患者有5%-10%AMA阴性。原发性胆汁性肝硬化（PBC)临床表现临床症状：可有乏力、皮肤瘙痒、门静脉高压、骨质疏松、黄疸、脂溶性维生素缺乏等。可伴有其他自身免疫病，如SS、系统性硬化、自身免疫性甲状腺炎。生化检查：肝源性血清碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶升高是PBC最常见的生化异常。高胆红素血症多见于PBC晚期。胆管B超检查：对于所有胆汁淤积患者均应行肝胆系B超检查。B超提示胆管系统正常而AMA阳性的患者，一般不需进行胆管成像来排除原发性硬化性胆管炎（PSC)。自身抗体：AMA多呈阳性，AMA-M2对PBC诊断的特异性可高达95%。免疫球蛋白：多以IgM升高为主。合并其他自身免疫病较易出现IgG升高。病理学特点：组织学上分4期：Ⅰ期为门管区炎伴有胆小管肉芽肿性破坏；Ⅱ期为门静脉周围炎伴胆管增生；Ⅲ期可见纤维间隔和桥接坏死形成；Ⅳ期为肝硬化期。原发性胆汁性肝硬化（PBC)诊断PBC诊断基于3条标准：血清AMA阳性，血清胆汁淤积，肝脏组织病理提示或支持PBC。一般符合2条标准高度提示PBC诊断，符合3条可明确诊断。首先需排除其他肝病，如患者有难以解释的碱性磷酸酶升高（B超提示胆管正常），需警惕PBC，进行AMA检查及ANA、SMA等抗体和免疫球蛋白的检查，必要时行肝活检，如AMA阴性，需行胆管成像排除原发性硬化性胆管炎。对于AMA阳性而碱性磷酸酶正常的患者应定期监测。原发性胆汁性肝硬化（PBC)治疗UDCA促进肝内的胆汁从肝细胞分泌到胆小管；降低细胞内疏水胆酸的水平；免疫调节。——全面改善胆汁淤积的血清生化指标，延缓患者需要进行肝移植的时间，并有可能延长患者寿命。自身免疫性肝炎-原发性胆汁性肝硬化重叠综合征（AIH-PBC)AIH-PBC重叠综合征兼有AIH和PBC的特点:1)AIH的特点:血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)及天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高、C-球蛋白升高、C-谷胺酰氨基转移酶(GGT)升高、免疫球蛋白IgG升高、高滴度的抗核抗体(ANA)和(或)抗平滑肌抗体(SMA)以及组织学上肝细胞损伤;2)PBC的特点:如胆汁淤积的生化改变、免疫球蛋白IgM升高、抗线粒体抗体M2型(AMA-M2)阳性,病理组织学表现为胆管的损伤等。自身免疫性肝炎-原发性胆汁性肝硬化重叠综合征（AIH-PBC)AIH-PBC重叠综合征通常分为2型：一种类型为患者具有AIH的组织学特征,但血清学上却具有典型PBC表现,如AMA-阳性的AIH.临床过程及对治疗的应答与1型AIH较为相似;另一种则为患者组织学特征为PBC但是血清学AMA却为阴性,而抗核抗体和(或)平滑肌抗体阳性。自身免疫性肝炎-原发性胆汁性肝硬化重叠综合征（AIH-PBC)至少满足每种疾病2条标准加上另外一种疾病至少1条标准自身免疫性肝炎-原发性胆汁性肝硬化重叠综合征（AIH-PBC)治疗2009年欧洲肝病学会指南意见UDCA联合糖皮质激素是治疗PBC-AIH重叠综合征的推荐方案。其他可选择方案包括初始给予UDCA,经一段时间的治疗(3个月)后没有明显的生化应答再加用糖皮质激素。对于需要长期使用免疫抑制剂的患者,应考虑加用能减少激素用量的药物。原发性硬化性胆管炎（PSC)PSC是一种以胆管进行性炎症、增生和纤维化为特征的慢性胆汁淤积性肝病,最终进展到胆汁性肝硬化,大约有10%~30%的患者将发展为胆管癌。本病多见于青年男性,男女比例为2:1,大多数患者伴随有炎症性肠病。发病机制目前尚无定论,可能与免疫机制失调、基因易感性和胆管上皮细胞功能紊乱有关。ERCP及MRCP是诊断PSC的金标准。原发性硬化性胆管炎（PSC)临床表现临床症状：可有腹痛、黄疸、瘙痒、乏力、发热、疲乏等，部分患者无症状。可伴有炎症性肠病的症状。除了炎症性肠病，20%PSC患者至少合并1种以上肠外自身免疫病，如胰岛素依赖性糖尿病、甲状腺疾病和银屑病。PSC主要临床特点是胆管炎的反复发作和缓慢发展的肝内胆汁淤积。患者早期多无明显的临床症状,最后出现终末期肝病的所有症状。原发性硬化性胆管炎（PSC)临床表现血清生化：部分PSC患者早期的血生化指标正常,部分患者出现碱性磷酸酶显著升高,高出正常值上限3~10倍。随着病情发展,由于胆总管结石和明显的狭窄导致胆红素的间断升高。早期由于肝合成功能未受损,白蛋白、胆碱酯酶和凝血功能都正常。免疫指标：PSC患者60%~93%可检测到核旁型抗中性粒细胞胞浆抗体(p-ANCA)。还可以检测到其他抗体:ANA,抗心磷脂抗体,SMA,抗甲状腺过氧化物酶,风湿因子。原发性硬化性胆管炎（PSC)临床表现影像学特点（MRCP、ERCP)：肝内、外胆道的多个局灶性狭窄和扩张。弥漫性的胆管狭窄,间隔着正常胆管的扩张,形成典型的串珠状表现。病理学特点：PSC最具有特征性的组织病理改变是胆管周围“洋葱皮样”改变,表现为纤维组织围绕小胆管呈同心圆样排列。原发性硬化性胆管炎（PSC)诊断主要依据：临床症状和体征史；血清生化学改变（ALP升高）；自身抗体监测；胆管造影；肝组织病理学；排除其他引起硬化性胆管炎的原因。原发性硬化性胆管炎（PSC)诊断注意问题：本病并发症多，临床表现差别极大，诊断时应注意以并发症为首发症状的患者；有5%患者胆管造影正常而具有PSC的组织学变化，即所谓的小胆管PSC；“洋葱皮”样纤维化虽是PSC典型表现，但阳性率不到10%；确诊PBC不易，排除PSC需慎重。原发性硬化性胆管炎（PSC)治疗药物治疗：UDCA、免疫抑制剂；内镜治疗：是缓解主要胆管狭窄所致黄疸和感染的有效方法。肝移植。胆汁淤积性肝病胆汁淤积的诊断方法：1、必须有详细的病史和体格检查。2、超声是鉴别肝内外胆汁淤积的首选影像学检查。3、成人慢性肝内胆汁淤积患者均需检测AMA。4、经上述检查无法解释的胆汁淤积接下来可考虑行MRCP检查。5、内镜超声是MRCP之外另一种评价远端胆道梗阻的方法。6、诊断性经内镜你行胰胆管造影（ERCP）应仅用于真正有适应症的病例。因为ERCP有相关的致病率及死亡率。7、对于其他原因无法解释的肝内胆汁淤积且AMA阴性者，需考虑行肝穿刺活检。胆汁淤积性肝病肝细胞性胆汁淤积胆管细胞性胆汁淤积各型病毒性肝炎原发性胆汁性肝硬化酒精或非酒精性脂肪性肝病原发性硬化性胆管炎药物或胃肠外营养介导的胆汁淤积PBC、PSC或AIH重叠综合征遗传性疾病：良性复发性肝内胆汁淤积（BRIC）IgG4相关性胆管炎进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）特发性成人肝内胆管缺失症妊娠期肝内胆汁淤积（ICP）胆管板畸形：胆管错构瘤、Caroli综合征红细胞生成性原卟啉病药物介导胆管病恶性浸润性疾病：如血液病、转移癌移植物抗宿主病良性浸润性疾病：如淀粉样变性、肝结节病、其他肉芽肿病、糖原累积病继发性硬化性胆管炎：如各种形式的胆管结石症、缺血性胆管病、AIDS及其他形式免疫抑制相关的感染性胆管炎副肿瘤综合征：如Hodgkin病、肾癌胆管板畸形：如先天性肝纤维化结节性再生性增生血管病：如布加综合征、静脉闭塞性病、充血性肝病肝硬化（任何原因）脓毒血症、内毒素血症