药理学第四十章-抗恶性肿瘤药

第四十章抗恶性肿瘤药AntineoplasticDrugs本章要求1.了解抗肿瘤药的细胞生物学基础。2.了解抗肿瘤药的分类及代表药。3.掌握抗肿瘤药的毒性反应。问题导入1、抗恶性肿瘤药主要有哪些不良反应？2、根据细胞增殖周期的分类？哪些是属于周期特异性抗肿瘤药物？假如是，针对细胞增殖的哪个时期？哪些是属于非周期特异性药物？什么是肿瘤？？1.肿瘤的概念①肿瘤是机体在致瘤因素作用下，局部细胞发生质的改变，导致异常增生形成的新生物。②肿瘤细胞基因突变，并伴有分化和调控障碍，其形态、代谢和功能与正常细胞不同。③瘤细胞形成后，致瘤因素停止作用，肿瘤细胞仍可继续分裂生长。肿瘤生长与机体不相协调，对机体造成不同程度的不利影响。2.肿瘤分为恶性肿瘤和良性肿瘤.恶性肿瘤对机体的影响恶性肿瘤生长迅速，向周围组织浸润，与周围组织无明显界线，并传移至全身组织器官对机体影响严重其主要影响有：①引起局部组织严重的压迫和阻塞。②破坏组织，引起坏死、溃疡、感染和出血等。③引起机体发生恶病质，表现为严重消瘦、贫血、全身衰竭等症状，动物最终死亡。④转移，在其他组织器官形成转移瘤，肿瘤全身化。恶性肿瘤：死亡率排名第二8072006201504000450010002000300040005000年新发病数年死亡数年病例数全球中国儿童肿瘤发病率在逐渐升高。在5-10岁儿童中，恶性肿瘤在造成死亡病种中排名第一位。提高肿瘤防治水平和寻找治疗肿瘤的新方法已成为现代医学所面临的最大挑战。恶性肿瘤:人类死亡的元凶现代医学面临的重要挑战之一良性恶性肿瘤(tumor)Carcinoma癌Sarcoma肉瘤Leukemia白血病癌症(cancer)chemicalphysicalvirustumorsuppressorgeneOncogene+-Genes增殖基因被开启或激活抑癌及分化基因被关闭或抑制无限增殖状态恶性肿瘤目前治疗方法手术治疗化疗放疗中医中药免疫治疗基因治疗造血干细胞移植化疗适应证•造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤•某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌•实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者•实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者一、概述二、常用抗恶性肿瘤药肿瘤细胞的共同特点与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无线增值状态从细胞生物学角度讲，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或肿瘤细胞凋亡的药物均可发挥抗肿瘤作用抗恶性肿瘤药物的特点选择性低不良反应多全身毒性大肿瘤细胞特点肿瘤细胞群包括增殖细胞群、非增殖细胞群【静止细胞群（G0期）、无增殖能力细胞群】肿瘤增殖细胞群生长比率=（GF）总肿瘤细胞群GF大：对化疗药物敏感GF小：对化疗药物不敏感增殖期细胞增殖细胞群：不断按指数分裂增殖的细胞。细胞周期：肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间称为细胞周期。增殖期细胞包括四个时期，DNA合成前期（G1期）DNA合成期（S期）DNA合成后期（G2期）有丝分裂期（M期）细胞增殖周期分为四期肿瘤细胞的增殖动力学SDNA合成期G2分裂前期M分裂期无增殖力细胞G0静止期G1DNA合成前期非增殖期细胞1.G0期细胞（静止期细胞）具有增殖能力，暂时不进行分裂，当增殖细胞群被药物杀灭后，静止期的细胞进入增殖状态。静止期细胞对药物不太敏感，是肿瘤复发根源。2.无增殖力细胞（二）根据细胞增殖周期的药物分类1.细胞周期非特异性药物：杀灭增殖周期各期细胞及G0期细胞，如：多数烷化剂、多数抗癌抗生素、氮芥、丝裂霉素等2.细胞周期特异药物：仅对增殖周期某期有较强作用，对G0期细胞不敏感。如：抗代谢药：S期长春碱类：M期按药物的作用机制分类1.抑制DNA合成药如氟尿嘧啶，阿糖胞苷，甲氨蝶呤2.破坏DNA结构和功能药如环磷酰胺，白消安，卡铂3.干扰转绿过程和阻止RNA合成药如柔红霉素，放线菌素D，多柔比星4.抑制蛋白质合成药如长春碱，长春新碱，紫杉醇5.改变机体激素水平药如糖皮质激素，乙烯雌酚抗恶性肿瘤药的常见不良反应1.消化道反应常见且较严重2.抑制骨髓造血功能最严重的不良反应表现症状：白细胞减少，血小板减少，红细胞减少，出血，贫血，甚至发生再生障碍性贫血。抗恶性肿瘤药的常见不良反应3.肝功能损害表现：肝脏肿大，黄疸4.肾功能损害表现：血尿，蛋白尿，管型尿等5.抑制免疫功能长期大剂量使用所致6.影响生殖功能表现：精子减少，闭经，不育症等二、常用的抗恶性肿瘤药抗肿瘤药的分类根据药物化学结构和来源分1.烷化剂：氮芥，环磷酰胺2.抗代谢药：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羟基脲，阿糖胞苷1.抗肿瘤抗生素：阿霉素，丝裂霉素2.抗肿瘤植物成分药：长春新碱，喜树碱3.激素类药：地塞米松，他莫昔芬4.其它药物：顺铂，门冬酰胺酶，干扰素一、烷化剂具有活泼的烷化基团与DNA或蛋白质中的氨基、巯基、羟基和磷酸基等起作用，使DNA链断裂在复制时，使碱基配对错码，造成DNA结构和功能的损害1.本无烷化活性，在体内经P450代谢成有活性的磷酰胺氮芥，与DNA发生烷化2.恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤3.不良反应：骨髓抑制和出血性膀胱炎（分次给药、利尿药、应用美司钠）环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）二、抗代谢药干扰核酸代谢的药物：主要作用于S期，细胞周期特异性性药物。抗叶酸类：甲氨喋呤（MTX），阿糖胞苷；抗嘌呤类：6-MP（巯嘌呤）抗嘧啶类：5-FU（氟尿嘧啶）核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲（HU）药理作用：化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。导致DNA和蛋白质合成障碍不易通过血脑屏障。血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。甲氨蝶呤（MTX）临床应用：儿童急性白血病（儿童急性淋巴细胞白血病）绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌。头颈部肿瘤其他：鞘内注射不良反应：骨髓抑制减轻骨髓毒性，加用亚叶酸钙，保护正常细胞。消化道症状不良反应：口腔溃疡是毒性反应的首发特征之一肝、肾功能损害长期大剂量使用所致色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见）局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）药理作用：本身无抗肿瘤活性，在细胞内转化为5F-dUMP（5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸），抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止dUMP（脱氧鸟苷酸）甲基化生成dTMP（脱氧胸腺酸），从而影响DNA合成。5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。5-氟尿嘧啶（5-FU）临床应用及不良反应：主要用于治疗实体瘤，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反应主要为胃肠道反应，重者血性腹泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。其他抗代谢药阿糖胞苷抑制DNA多聚酶用于成人急性粒细胞白血病，单核细胞白血病巯嘌呤用于儿童急性淋巴细胞白血病大剂量用于绒毛膜上皮癌破坏DNA结构和功能药对肿瘤细胞和正常细胞的选择性低，毒性较大属于细胞周期非特异性药物药物分类：烷化剂类环磷酰胺，白消安，塞替派，卡莫司汀抗生素类博来霉素，丝裂霉素环磷酰胺药理作用1.抗肿瘤作用机制：环磷酰胺醛磷酰胺磷酰胺氮芥磷酰胺氮芥与DNA发生烷化并形成交叉连接，改变DNA的结构和功能，抑制肿瘤细胞生长繁殖2.抑制免疫环磷酰胺临床用途1.环磷酰胺抗瘤谱广主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞性白血病，神经母细胞瘤2.作为免疫抑制药用于某些自身免疫性疾病及器官移植排斥反应环磷酰胺不良反应1.骨髓抑制（常见）2.消化道反应3.出血性膀胱炎（多饮水，及服用美司钠）4.脱发5.心肌损害，肾功能损害（过量所致）其他常用的烷化剂药物白消安明显抑制粒细胞生成为慢性粒细胞白血病首选药塞替派主要用于乳腺癌，卵巢癌卡莫司汀脂溶性高，易透过血脑屏障多用于脑瘤，小细胞肺癌顺铂、卡铂顺铂结构特点：二价铂同一个氯原子和两个氨基结合成的金属配合物作用机制：顺铂进入体内后，先将所含的氯解离，然后与DNA链上的碱基形成交叉联结，从而破坏DNA的结构和功能顺铂、卡铂作用特点及用途作用与烷化剂相似顺铂抗癌谱较广，常联合用药多用于乳腺癌，卵巢癌，睾丸癌，前列腺癌，肺癌，膀胱癌，头颈部癌等卡铂主要用于肺癌及不能耐受顺铂的晚期卵巢癌，睾丸癌和头颈部癌等顺铂、卡铂的用药指导患者大剂量用药时要多饮水，并加用甘露醇或呋塞米利尿顺铂加用呋塞米时要注意听神经的损害腺嘌呤6位-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤药。体内在HGPRT作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。儿童急性淋巴细胞白血病缓解期的维持治疗。大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。巯嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）干扰转录过程和阻止RNA合成药柔红霉素抑制DNA复制和RNA转录主要用于急性淋巴细胞白血病和急性粒细胞白血病。不良反应：骨髓抑制、胃肠反应、心脏毒性注意：心脏病患者禁忌，药液勿漏出血管外抑制蛋白质合成药影响微管蛋白的药物：长春新碱类（阻止微管蛋白聚合）紫杉醇、紫杉特尔（阻止微管解聚药）干扰核糖体功能：三尖杉酯碱类三尖杉酯碱，高三尖杉碱药理作用长春花机制：影响微管装配和纺锤丝形成有丝分裂停止细胞周期特异性药物：M期长春碱(VLB)、长春新碱(VCR)VLB主要用于急性白血病、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌，对头颈部肿瘤、肾母细胞瘤、乳腺癌有效VCR主要用于儿童急性淋巴细胞性白血病和恶性淋巴瘤VCR与泼尼松合用对儿童急性淋巴细胞性白血病缓解率达90%。临床应用两者区别VLB的不良反应主要为骨髓抑制，表现为白细胞减少。VCR的主要毒性：神经毒性。不引起严重的骨髓抑制，有利于和有骨髓抑制的药物联合应用。VCR神经毒性比VLB严重，为限制剂量的主要因素。配伍禁忌与泼尼松合用可使毒性增大与环磷酰胺合用，应先使用长春新碱12小时，否则会使疗效降低维生素B族可防止外周神经毒性被剥皮的红豆杉在流泪南方周末•观察版临床用途：转移性卵巢癌、乳腺癌不良反应：骨髓抑制、周围神经病变紫杉醇(paclitaxel)三尖衫酯碱、高三尖衫碱抑制蛋白质合成起始而阻止有丝分裂主要用于急性粒细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病四、影响体内激素平衡的药物乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢肿瘤和甲状腺癌等都与相应激素失调有关。治疗：用激素或其拮抗剂调节体内激素平衡，可抑制这些肿瘤生长，而且无骨髓抑制等不良反应。缺点：激素作用广泛，副作用较多•糖皮质激素：淋巴细胞白血病，疗效快而短暂•雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌•雄激素：晚期乳腺癌抗雌性激素：乳腺癌肿瘤化疗辅助用药沙格司亭刺激骨髓，促进白细胞、单核细胞成熟用于化疗时白细胞减少亚叶酸钙（1）用于高剂量甲氨蝶呤滴注时的解救（2）增强氟尿嘧啶的药理作用肿瘤化疗辅助用药美司钠属于保护剂环磷酰胺等合用，防止膀胱炎昂丹司琼竞争脑内5-HT受体，用于化疗时的止吐干扰素有免疫调节和抗肿瘤作用化疗的两大障碍•毒性反应•耐药性抗恶性肿瘤药应用中的常见问题一、毒性反应1.近期毒性（1）共有反应（早）•骨髓抑制：除激素类、博来霉素、门冬酰胺酶外•消化道反应：恶心、呕吐•脱发（2）特有反应（晚）心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类肾和膀胱毒性：CTX、顺铂神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇2.远期毒性•第二原发性恶性肿瘤•不育和致畸二、耐药性•天然耐药性(naturalresistance)•获得性耐药性(acquiredresistan