第五节--胰岛素的分泌

第五节胰岛内分泌胰岛(pancreaticislet)为胰腺的内分泌部，是呈小岛状散在分布于外分泌腺泡之间的内分泌细胞团。细胞之间有丰富的毛细血管分布，有利于胰岛细胞分泌的激素进入循环血液。成年人胰腺内的胰岛有（1-2）×106个，约占胰腺总体积的1%。胰岛内分泌细胞按形态学特征及分泌的激素分类至少有五种细胞：分泌胰高血糖素（glucagon）的α（A）细胞，约占胰岛细胞总数的25%；分泌胰岛素（insulin）的β（B）细胞，占60%-70%；分泌生长抑素（somatostatin,SS）的δ（D）细胞，约占10%；分泌血管活性肠肽（vasoactiveintestinalpeptide,VIP）的D1（H）细胞和分泌胰多肽（pancreaticpolypeptide,PP）的F（PP）细胞数则很少。一、胰岛素（一）胰岛素及其受体1.胰岛素人胰岛素是含51个氨基酸残基的小分子蛋白质，分子量为5.8kD，由21肽的A链和30肽的B链组成。A、B两链之间借助于两个二硫键相连，A链内还有一个二硫键，如果二硫键断开，胰岛素便失去活性。在β细胞内，前胰岛素原（preproinsulin）在粗面内质网中被水解成胰岛素原（proinsulin）,随后被运至高尔基复合体进一步加工，最后经剪切形成胰岛素和连接肽（connectingpeptide,C肽）。由于C肽与胰岛素一同被释放入血，两者的分泌量呈平行关系，故测定C肽含量可反映β细胞的分泌功能。β细胞分泌时亦有少量的胰岛素原进入血液，但其生物活性仅为胰岛素的3%-5%。C肽虽无胰岛素活性，但具有激活钠泵及内皮细胞中的一氧化氮合酶等作用。正常成年人胰岛素的分泌量为40-50U/d（1.6-2.0mg/d）。空腹时，血清胰岛素浓度约为10uU/ml（69pmol/L或40ng/dI）。胰岛素在血液中以与血浆蛋白结合和游离的两种形式存在，二者之间保持动态平衡，只有游离的胰岛素具有生物活性。人血中胰岛素的半衰期仅5-6分钟，主要在肝脏被胰岛素酶灭活，亦有少量胰岛素在肌肉和肾脏中被灭活。2.胰岛素受体及受体后信号转导胰岛素受体（insulinreceptor,IR）属于酪氨酸激酶受体家族成员，几乎分布于哺乳动物所有细胞膜中，但在不同的细胞IR的数量可由显著的差异，如在肝细胞和脂肪细胞膜中可有（2-3）×105个受体分布，而在红细胞膜中仅有40多个，这就决定了不同组织细胞对胰岛素敏感性的差异。IR是由完全暴露在细胞膜外的两个α亚单位和跨膜的两个β亚单位组成的四聚体糖蛋白。两个α亚单位之间、α与β亚单位之间均由二硫键相连。α亚单位的分子量为135kD，含719个氨基酸残基，是与胰岛素结合的部位，β亚单位的分子量为95kD,含620个氨基酸残基，分为三个结构域：N末端的194个氨基酸残基为膜外结构域；中间的23个氨基酸残基组成跨膜结构域；C末端的膜内结构域具有酪氨酸激酶活性的片段（图10-18）。实验发现，α亚单位被去除后，β亚单位则处于持续激活状态，表明α亚单位起着抑制β亚单位酪氨酸激酶活性的作用。胰岛素介导的细胞内信号转导机制十分复杂。胰岛素受体底物（insulinreceptorsubstrate,IRS）广泛存在于胰岛素敏感组织细胞内，是介导胰岛素生物学作用的关键信号蛋白。当胰岛素与α亚单位结合后，α亚单位对β亚单位的抑制效应解除，使β亚单位的酪氨酸激酶自我磷酸化而激活，活化的β亚单位可引起自身及胞内多种信号蛋白（包括IRS）的酪氨酸残基进一步磷酸化，启动细胞内IRS等多种信号蛋白的活化和相互作用，通过级联反应引起细胞内与代谢、生长等有关的酶激活（或失活）、基因表达等，最终实现胰岛素的生物效应（见图10-18）。目前已发现人组织细胞内含有多种IRS，如IRS-1～IRS-4，分别表达于不同的组织细胞，参与不同的信号转导通路。IRS-1表达于各种组织细胞中，但主要是骨骼肌细胞，IRS-1也是IGF-1受体的底物，主要影响细胞生长；IRS-2也表达于各种组织细胞中，但在肝脏和胰岛β细胞大量表达，主要影响肝的代谢和胰岛β细胞的生长与分化；IRS-3存在于脑和脂肪等组织中，参与脂代谢调节；IRS-4分布于垂体和脑组织中。胰岛素受体介导的信号转导中许多环节障碍均可导致胰岛素抵抗的发生，如IRS-1磷酸化异常或表达缺陷足可导致胰岛素抵抗，甚至引起2型糖尿病。胰岛素抵抗是胰岛素靶细胞对胰岛素敏感性下降，即需要更大量胰岛素才能产生正常的生理效应。目前认为，胰岛素抵抗是导致糖尿病、高血压和高血脂等疾病发生发展的最重要最根本的原因之一。（二）胰岛素的生物作用胰岛素是促进物质合成代谢，维持血糖水平稳态的关键激素，对于机体能源物质的储存及生长发育有重要意义。根据胰岛素与IR结合后出现生物效应的时间顺序，可先后表现即刻作用、快速作用和延迟作用。即刻作用发生在数秒内，通过转运蛋白的磷酸化，可促进靶细胞快速转运葡萄糖、氨基酸、K+、磷酸根离子等进入肌肉和脂肪细胞；快速作用发生在数分钟内，通过改变酶的活性，可促进糖原合成、糖酵解、蛋白质合成，抑制糖原分解、糖异生、蛋白质分解等；延迟作用发生在数小时或数天后，通过调控基因转录，可影响多种mRNA的生成，促进脂肪、蛋白质合成及细胞生长。1.对糖代谢的作用胰岛素具有降低血糖的作用它是通过增加血糖的去路和减少血糖的来源而实现的，并与其他激素共同维持血糖稳态。胰岛素在不同组织细胞的降糖作用机制不尽相同。⑴促进肌肉摄取、储存和利用葡萄糖：安静时，肌肉主要利用脂肪酸氧化来提供能量；但在肌肉活动时则利用葡萄糖氧化供能，此时葡萄糖摄入增多，主要原因是肌肉收缩可诱发细胞膜对葡萄糖通透性增加和葡萄糖在细胞内代谢加速。胰岛素大量分泌时，葡萄糖迅速进入肌肉组织，以肌糖原形式储存备用。胰岛素通过增加肌肉和脂肪组织细胞膜中葡萄糖转运体（glucosetransporter,GLUT）的数量来促进葡萄糖的摄取、储存和利用。GLUT是由495-524个氨基酸残基组成的一类转运蛋白，位于胞质中。按发现顺序分为GLUT1-GLUT7七种类型。各种GLUT的分布、与葡萄糖的亲和力及作用机制均有一定差异。正常情况下，GLUT4存在于对胰岛素敏感的靶细胞（如骨骼肌、心肌与脂肪等细胞）的胞质中。当IR被激活后，通过活化磷脂酰肌醇3-激酶（PI3-K），使胞质中含GLUT4的囊泡转位到细胞膜并与之融合，使GLUT4嵌入细胞膜中，加速葡萄糖的跨膜转运。肌肉活动过程中，与肌肉收缩有关的转录因子（GLUT4增强因子、肌肉增强因子2）激活，肌细胞表达GLUT4增加。⑵促进肝脏摄取、储存和利用葡萄糖：胰岛素的重要作用之一是调节肝糖代谢，主要作用环节是：①提高葡萄糖激酶的活性，促进葡萄糖的磷酸化，从而促进肝细胞摄取葡萄糖；②提高糖原合酶的活性，促进肝糖原的合成；③抑制磷酸化酶活性，阻止糖原分解；④抑制糖异生有关酶的活性，抑制肝糖异生一般情况下，食物中60%的糖以肝糖原的形式储存于肝脏中。胰岛素缺乏时，糖的摄取、利用障碍，可引起血糖增高，一旦超过肾糖阈，尿中出现葡萄糖，导致糖尿（见网络增值服务）。2.对脂肪代谢的作用胰岛素可促进脂肪的合成与储存，抑制脂肪的分解和利用，降低血中脂肪酸的浓度。主要作用环节是：①促进葡萄糖进入脂肪细胞，小部分用于合成脂肪酸，大部分形成α-磷酸甘油，后者与脂肪酸结成三酰甘油，储存于脂肪细胞；②当肝糖原储存饱和（肝糖原浓度达到5%-6%）时，进入肝细胞的葡萄糖合成糖原受阻，多余的葡萄糖转化为脂肪酸，以三酰甘油的形式被装载于极低密度脂蛋白中（VLDL）中，经血液运输至脂肪组织储存；③抑制对激素敏感脂肪酶活性，减少脂肪细胞中三酰甘油的分解，从而抑制脂肪酸进入循环血液；④增加机体大多数组织对葡萄糖的利用，而减少对脂肪的利用。胰岛素缺乏可导致脂肪代谢紊乱，脂肪分解加强，脂肪酸的储存减少，大量脂肪酸在肝内氧化生成过多酮体，可引起酮症酸中毒，甚至昏迷。3.对蛋白质代谢的作用胰岛素能促进蛋白质合成和储存，抑制蛋白质的分解。主要作用环节是：①促进氨基酸进入细胞，与生长激素协同增加细胞对氨基酸的摄取；②直接加强核糖体功能，加速mRNA的翻译过程，增加蛋白质合成；③加速细胞核内DNA的复制和转录过程，增加mRNA及蛋白质数量，尤其是增加与糖、脂肪、蛋白质生成有关的酶的合成；④抑制蛋白质的分解，减少氨基酸从组织细胞，尤其是从肌细胞释放入血；⑤促进肝糖异生关键酶的降解，抑制糖异生，使血中的氨基酸转用于蛋白质合成4.对电解质代谢的作用胰岛素可促进K+，Mg2+及磷酸盐进入细胞，参与细胞物质代谢活动5.对生长的作用在促进机体生长方面，胰岛素与生长激素具有协同作用。实验发现同时切除胰腺及垂体的动物，生长停滞，如果单独给予胰岛素或生长激素，促生长作用不显著；但如果这两种激素同时应用，则动物生长明显加快。（三）胰岛素分泌的调节胰岛素在调节体内物质代谢等活动的同时其分泌活动也受到营养物质、神经体液等诸多因素的调节。1.营养成分的调节作用血中葡萄糖水平是调节胰岛素分泌最重要的因素。胰岛β细胞对血糖变化十分敏感，正常人空腹血糖浓度为80-90mg/100ml（4.4-5.0mmol/L），胰岛素分泌很少，仅约25ng/(min·kg)；当血糖升高到300mg/100m时，产生最大分泌反应；当血糖水平降至正常时，胰岛素分泌也随之恢复到基础水平；当血糖降至50mg/100ml时，则无胰岛素的分泌。葡萄糖刺激胰岛β细胞分泌胰岛素与ATP/ADP比率有关。在生理情况下，β细胞膜中的GLUT2转运葡萄糖进入胞内的量与血糖浓度呈正比。进入β细胞的葡萄糖即可被葡萄糖激酶（glucokinase,GK）磷酸化，成为6-磷酸葡萄糖。6-磷酸葡萄糖的进一步氧化使ATP生成增加，ATP/ADP比率增高，导致β细胞膜中的ATP敏感的钾通道关闭，使细胞膜去极化，激活电压门控L型钙通道，导致Ca2+内流增加，与神经末梢释放递质相似，触发胰岛素出胞释放。在上述过程中，GLUT2和GK存在缺陷，可致β细胞对血糖的敏感性降低，刺激β细胞分泌胰岛素的作用降低，血糖浓度将升高。在持续高血糖刺激（葡萄糖钳制实验）的情况下，胰岛素的分泌过程可分为三个阶段（图10-19）：①在血糖急剧升高后的最早3-5分钟内，胰岛素分泌量迅速增高，几乎达到基础分泌水平的10倍，出现胰岛素分泌的脉冲峰，这是由于β细胞内近质膜处的胰岛素储存颗粒快速释放的结果。β细胞内储存的激素量不大，一般在此后的5-10分钟时胰岛素的分泌量又快速回降到约1/2峰值水平；②前一阶段（约15分钟）结束后，胰岛素分泌又逐渐增加并在此后的2-3小时达到一个平稳的高水平。此阶段胰岛素的分泌量大，分泌速率可大于前一阶段，且持续时间长，是由β细胞内远离质膜处的分泌颗粒中的胰岛素和新合成的胰岛素共同释放所致；③如果高血糖持续一周左右，胰岛素的分泌将进一步增加，这是由于长时间高血糖刺激β细胞，使之增殖而引起的。许多氨基酸也能刺激胰岛素分泌，其中以精氨酸和赖氨酸的刺激作用最强。血液中氨基酸和葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用具有协同效应。此外，血液中游离脂肪酸和酮体明显增多时也可促进胰岛素分泌。长时间高血糖、高氨基酸和高血脂可持续刺激胰岛素分泌，导致胰岛素β细胞功能衰竭，胰岛素分泌不足而引起糖尿病。2.激素的调节作用多种激素参与对胰岛素分泌的调节⑴胃肠激素：在胃肠激素中，促胃液素、促胰岛素、缩胆囊素和抑胃肽（GIP）等均可促进胰岛素分泌，其中GIP的刺激作用属于生理性调节，而其余胃肠激素的作用都是通过升高血糖而间接实现的。实验表明：①口服葡萄糖引起血糖升高和GIP分泌量呈平行上升，结果使胰岛素迅速而明显增加，且超过由静脉注射等量葡萄糖所引起的胰岛素分泌量；②口服葡萄糖并注射GIP抗血清的大鼠，在其血糖升高的同时，胰岛素水平升高并不显著。可见，在小肠吸收葡萄糖的同时，小肠黏膜分泌的GIP入血后可刺激胰岛素分泌，即GIP促进胰岛素分泌的作用具有葡萄糖依赖的特性，故将GIP又称为葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependentinsul