吲哚布芬——心内科标准版(4)

吲哚布芬——抗栓新选择！杭州中美华东制药有限公司目录一、吲哚布芬简介二、预防冠心病——吲哚布芬有效更安全三、预防房颤卒中——吲哚布芬更便捷四、吲哚布芬的临床价值名称吲哚布芬/Indobufen类型选择性、可逆性的环氧化酶抑制剂，抗血小板聚集药物。剂型片剂，0.2g×7s用法用量口服，每日2次，每次100~200mg，饭后口服。65岁以上老年患者及肾功能不全患者每天以100~200mg为宜。适应症动脉硬化引起的缺血性心血管病变、缺血性脑血管病变、静脉血栓形成。也可用于血液透析时预防血栓形成。基本信息(±)2－[4－(1－氧代－2－异二氢吲哚基)苯基]丁酸一、吲哚布芬简介吲哚布芬口服吸收快，2h后血浆浓度达峰值半衰期为6~8小时，12h后仍有显著抑制作用（90%）可逆机制，停药后24h即可恢复血小板功能药代动力学一、吲哚布芬简介作用机制一、吲哚布芬简介【抗血小板】可逆性/高选择性抑制血小板环氧化酶-1（COX-1），阻断血栓素A2（TXA2）合成。由于可逆抑制，几乎不影响胃肠粘膜前列腺素（PG）的合成，也不影响血管内皮前列环素（PGI2）的生成。因此胃肠反应少，出血风险低抑制ADP、AA、胶原、肾上腺素、血小板因子诱导的血小板聚集【抗凝】高剂量抑制血小板因子3、4的释放显著抑制凝血因子Ⅱ（凝血酶原）和Ⅹ【其他】改善红细胞的变形能力，改善微循环血液流变学扩张血管，抑制动脉平滑肌细胞上的钾通道，通过一氧化氮（NO）途径起舒张血管作用目录一、吲哚布芬简介二、预防冠心病——吲哚布芬有效更安全三、预防房颤卒中——吲哚布芬更便捷四、吲哚布芬的临床价值抗血小板是冠心病预防与治疗的基石UANSTEMISTEMIPCI/CABGRelatedPrimaryPreventionSIHD二、预防冠心病——吲哚布芬有效更安全对血小板血栓素合成的影响：吲哚布芬可逆抑制血栓素的合成结果：吲哚布芬2h内抑制血小板血栓素合成，12h仍然显著，但在24h时可逆。DaviG,etal.CurrTherRes1988,43(6):1031-7.01020304050607080901002h12h24h血小板血栓素合成抑制率（%）98%89%47%吲哚布芬作用机制——抗血小板可逆的cox-1抑制剂：可逆抑制血小板聚集•吲哚布芬的抗血小板作用持续时间短，血小板功能在停药后24小时内恢复•因此吲哚布芬出血的危险低，出血后易止血Platelets,2016;27(2):105-9吲哚布芬作用机制——抗血小板吲哚布芬：200mg,bid阿司匹林：200mg,qd结论：意大利SINBA研究382例术后6小时用药，英国UK研究552例在术后24小时开始用药，试验组：吲哚布芬（200mg，bid），对照组：阿司匹林(300mg，tid)+双嘧达莫(75mg，tid)。吲哚布芬组与阿司匹林+双嘧达莫(ASA+DIP)组比较：吻合口通畅率：82%vs83%(P0.05),胃肠出血发生率1.2%vs3.5%(p0.01),吲哚布芬安全性更高。CataldoG,etal.Coronaryarterydisease,1998,9(4):217-222.二、预防冠心病——吲哚布芬有效更安全2004年ACC、AHA冠状动脉旁路移植术指南更新吲哚布芬与阿司匹林相比是一种可逆性血小板环氧合酶抑制剂，因此血小板功能能在停药后24h恢复。它对于冠脉旁路移植术后一年内血管的通畅作用与阿司匹林相当，但胃肠道副作用少。吲哚布芬国外指南推荐EagleKA,etal.Circulation,2004,110(14):e340.二、预防冠心病——吲哚布芬有效更安全结论：吲哚布芬组每日200-400mg，阿司匹林组每日200-400mg，为期4周的观察显示，两组患者在狭窄率、病变血管数、病变血管位置等方面没有统计学差异。同时，在外周血液检查、尿检、肝肾功能检查等方面，两组患者也基本相似。作为抗血小板药物的吲哚布芬，在经皮冠状动脉介入治疗后可代替阿司匹林，具有安全性和有效性。替代阿司匹林预防冠状动脉介入治疗（PCI）后血栓形成，安全有效（n=30）韩国全南大学附属医院心脏中心，为期4周随访观察两组有效性及安全性吲哚布芬（n=15）阿司匹林（n=15）P值狭窄率（%）86.3±7.284.2±124NS靶病变血管（%）NSLAD78LCX33RCA54LAD:左前降支；RCA:左冠状动脉；LCX:左回旋支二、预防冠心病——吲哚布芬有效更安全美国胸科医师协会抗血小板药物指南（ACCP-8，2008）吲哚布芬是一种非常有效的血小板环氧化酶抑制剂，其生化、功效和临床效果与标准剂量的阿司匹林相当。吲哚布芬国外指南推荐PatronoC,etal.CHESTJournal,2008,133(6_suppl):199S-233S.二、预防冠心病——吲哚布芬有效更安全与氯吡格雷联合治疗非ST段抬高型急性冠脉综合征疗效显著，安全可靠（n=70）结果：治疗组（IND100mgbid+CPG75mgqd）复合终点显著低于对照组(ASA100mgqd+CPG75mgqd，P0.05)。结论：吲哚布芬联合氯吡格雷治疗非ST段抬高型急性冠脉综合征患者疗效显著，心血管事件发生率低，安全、可靠。张丽杰.中国实用医药,2013,06:142-143.0二、预防冠心病——吲哚布芬有效更安全急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗的合理用药指南（2016）溶栓后应继续坚持双重抗血小板治疗，阿司匹林75～100mg/次，每日1次；氯吡格雷75mg/次，每日1次。对于阿司匹林不耐受或胃肠道反应较大者，可考虑使用吲哚布芬100mg/次，每日2次。吲哚布芬国内指南推荐国家卫生计生委合理用药专家委员会，中国药师协会.中国医学前沿杂志.2016,8(8):25-41.二、预防冠心病——吲哚布芬有效更安全人卫版第九版《内科学》推荐循环系统疾病-动脉粥样硬化和冠状动脉粥样硬化性心脏病动脉粥样硬化——P217稳定型心绞痛——P226急性冠脉综合征——P232吲哚布芬可逆抑制COX-1，同时减少血小板因子3和4，减少血小板的聚集，且对前列腺素抑制率低，胃肠反应小，出血风险少，可考虑用于胃肠道出血或消化道溃疡病史等阿司匹林不耐受病人替代治疗，维持剂量为100mg，每日两次。二、预防冠心病——吲哚布芬有效更安全目录一、吲哚布芬简介二、预防冠心病——吲哚布芬有效更安全三、预防房颤卒中——吲哚布芬更便捷四、吲哚布芬的临床价值抗凝——吲哚布芬可显著减少血小板因子3、4的含量01000200030004000500060007000PF3PF4吲哚布芬对实验兔血小板因子3、4的影响阴性对照组华法林组吲哚布芬组三、预防房颤卒中——吲哚布芬更便捷结论：与阴性对照组相比，吲哚布芬、华法林均可显著减少血小板因子3、4的含量(P0.05，P0.01)；与阳性药华法林相比，吲哚布芬可极显著地减少血小板因子3的含量（P0.01）。1919血小板因子3又称类脂质因子凝血活酶因子”血小板因子3（PF3）是血小板活化过程中形成的一种膜表面磷脂，是人体凝血的重要组成部分血小板因子3（PF3）是凝血因子V的固定部位，可加速凝血酶（凝血因子IIa）的生成，促进凝血过程Ⅸa与Ⅷ因子和PF3及Ca2+(凝血因子IV)组成Ⅷ因子复合物，即可激活Ⅹ因子生成Ⅹa在Ca2+存在的条件下，Ⅹa因子、Ⅴ因子与PF3形成复合物，此即凝血活酶（凝血因子IIa）。在凝血酶作用下，纤维蛋白原（凝血因子I）转变为纤维蛋白血小板因子3与凝血因子的关系05001000150020002500300035004000F1F2F5F8F10吲哚布芬对实验兔凝血因子1、2、5、8、10的影响阴性对照组华法林组吲哚布芬组抗凝——吲哚布芬降低血浆中凝血因子1、2、5、8、10的含量三、预防房颤卒中——吲哚布芬更便捷结论：华法林和吲哚布芬均可显著性地降低实验兔凝血因子1、2、5、8、10的含量。结论：吲哚布芬推荐200mg，bid，（肌酐清除率80毫升/分钟者100mg，bid），华法林接受剂量维持在国际标准化比值（INR）2.0～3.5的监测范围内。吲哚布芬组和华法林组，主要终点事件发生率无显著性差异（10.6%vs9.0%，P0.05），严重出血只发生在华法林组（0.9%），并且吲哚布芬组非脑内出血发生率显著低于华法林组（0.6%vs5.1%，P＜0.01），不良事件发生率也低于华法林组（4.5%vs7.3%）。因此对于禁用/不耐受抗凝血剂非风湿性房颤(NRAF)患者，吲哚布芬是一种较为理想的治疗选择。MorocuttiC,etal.Stroke,1997,28(5):1015-1021.三、预防房颤卒中——吲哚布芬更便捷2011年ACCF/AHA/HRS心房颤动治疗指南对禁用华法林/华法林不耐受的非风湿性房颤（NRAF）患者，吲哚布芬是一种较为理想的治疗选择——与华法林对比复合终点事件无显著差异，且出血事件发生率更低。吲哚布芬国外指南推荐FusterV,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2011,57(11):e101-e198.三、预防房颤卒中——吲哚布芬更便捷目录一、吲哚布芬简介二、预防冠心病——吲哚布芬有效更安全三、预防房颤卒中——吲哚布芬更便捷四、吲哚布芬的临床价值常见抗血小板药物治疗面临以下问题A.消化道损伤、出血风险B.急需手术患者C.对阿司匹林过敏的哮喘患者D.肾功能不全的患者E.药物“抵抗”F.ACS合并AF患者三联治疗出血风险四、吲哚布芬的临床价值抗栓药物与出血事件阿司匹林氯吡格雷华法林氯吡格雷+华法林出血事件发生率(%)5101502.64.64.312.340,812例心梗患者经抗栓治疗Lancet.2009;374:1967-1974.四、吲哚布芬的临床价值目前对于房颤合并ACS患者的治疗策略会导致严重出血的风险增加，急需安全的替代治疗策略；对于高出血风险的此类患者，阿司匹林或应避免使用。221.60%3.80%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%TTnon-TTlatemajorbleeding(LMB)[48h]三联出血风险↑5.7倍1ACS合并AF患者三联疗法出血风险高1.CHEST,20082.GWICC,2014，杨杰孚《房颤伴急性冠脉综合征抗栓治疗进展》四、吲哚布芬的临床价值出血后停用抗血小板治疗增加支架血栓风险*Prematurediscontinuation,FromMilan/SieburgExperienceACC05/JAMA-0529.0%8.7%5.5%3.5%3.2%2.6%1.3%*AntiplateletTherapyDiscontinuationDiabetesPriorBrachyRenalFailureBifurcationsULMUAThereareseveralpatientandlesionsubgroupswithanunacceptablyhighstentthrombosisrate!四、吲哚布芬的临床价值结论：吲哚布芬治疗动脉粥样硬化性质的缺血性血管病变，在治疗时间观察到不良反应事件总发生率是3.9%，其中胃肠道不良反应的发生率为3.8%，出血率仅为0.03%，患者依从性较好,临床尚未有发生严重出血的报道，适合长期预防用药。LavezzariM,etal.CurrentTherapeuticResearch,1989,46(1):19-27安全性高——出血风险低二、预防冠心病——吲哚布芬有效更安全VKA:用药不方便，需要定期监测INR值出血风险高治疗窗窄个体差异大易受多种食物和药物的影响华法林不规则出血年发生率3-10%关键出血不可控脑出血早期病死率约50％NOAC:颅内出血风险相对较高无有效拮抗剂，出血不可控常见口服抗凝剂治疗面临以下问题四、吲哚布芬的临床价值肝素类药物的局限性需皮下或静脉注射给药，依从性较差肝素诱导的血小板