超临界流体简介

§1超临界流体简介超临界流体（SupercriticalFluids，SCF）技术是近年来发展迅速之一项新型技术，应用范围广阔，早期主要用于萃取分离1方面，现则已深入到分析化学2-4、生化反应5-6及微粒制备7-11等各领域。1、超临界流体的发展历程物质的超临界状态最早于1822年被CagnigarddelaTour所发现并且加以描述。1861年，Core描述了Naphthalene于二氧化碳中的溶解现象。1869年，Andrews对二氧化碳和氮气，进行二元化物(binarymixtures)相行为深入研究，测得二氧化碳之临界点。而有关超临界流体溶液沉淀析出最早的文献，是于1879年，由Hanny及Hogarth所提出。发现在常压下碘化钾不溶于乙醇，但超临界状态下的乙醇则对碘化钾具相当的溶解力。当压力增加时，碘化钾的溶解度增加；当压力下降时，则有雪花般的晶体析出。是首先提出压力会影响溶质溶解度之观念者。1906年，Buchner指出溶质于超临界流体中之溶解度，亦受溶质本身之蒸气压影响。1939年，Horwarth申请的用超临界二氧化碳流体来浓缩果汁的第一份专利。1954年，Francis搜集464个物质的相图，并描述261种有机化合物于液态二氧化碳的溶解度。1955年，Todd及Elgin首先将超临界流体用于分离物质。一个或一个以上的混合物质，于高压状态下可以溶于超临界流体，当压力降低物质可被回收。1959年，Elgin及Weinstock发表了超临界流体用于液体溶液的分离。1963年，Zosel申请利用超临界二氧化碳萃取68种不同物质的专利。1963~1972年苏联Krasnodar研究学会利用超临界流体萃取80余种不同植物。1970年，能源危机与环保政策对传统有机溶剂的管制渐趋严格，使得超临界二氧化碳的研究与利用被大量开发。1980年后，超临界流体萃取法，开始广泛应用于各种材料制备上。用于微粒之制备是开始于1985年，Glatz发表以超临界流体萃取不同的类固醇，之后降压沉淀萃取出的类固醇，所得萃取物颗粒小于10μm。1986年，Loth及Hemgesberg以超临界流体技术取代研磨方式来降低颗粒粒径。之后陆陆续续超临界流体用以降低颗粒粒径及包覆药物的文献发表8,12-13。2、超临界流体之定义及性质物质于压力-温度的调控会有气、液、固三相变化。图一为二氧化碳的三相图14，于在线为相邻的两相达到平衡共存，于三线交叉点为三相点(TP；温度:-56.4℃，压力:5.2bar)，于此点上固、液、气三相共存。液相及气相的终点是不连续的转移相，为临界点(CP；温度:31.1℃，压力:73.8bar，密度:0.47g/cm3)。临界温度(criticaltemperature，Tc)为气相物质不论如何地加予压力，亦不会再压缩为液相之温度点，当加予压力至其临界压力(criticalpressure，Pc)之上，此时二氧化碳的状态会异于液相及气相，而形成具独特性质之状态，称超临界状态。图一、二氧化碳之相图14TP：三相点CP(criticalpoint)：临界点Tc(criticaltemperature)：临界温度Pc(criticalpressure)：临界压力于表一15中比较了气、液态与超临界流体之密度(density)、黏度(viscosity)及扩散系数(diffusity)，而超临界流体之三种性质皆介于气态与液态间。由于超临界流体之密度较接近于液态，故相似于液态有较佳的溶剂(解)能力；而黏度小于液态，扩散系数大于液态，所以又会比液态有更好之渗透力及质传效应，容易进入萃取物中与溶质接触，将溶质从萃取物中携出。故超临界流体同时具液态较佳溶解能力及气态低黏度、高扩散力之性质。图二15为超临界流体对比压力-对比密度之相关图。于固定温度下，密度随压力之增高而增加，尤其在临界点及温度大于临界温度，密度明显地随压力的增加而变化。因超临界流体的性质对温度、压力的依存性高，故可借着操作温度或压力的调整，改变超临界流体的溶剂能力，增进物质的溶解力，比一般有机溶剂之使用更具弹性。而一般超临界流体操作的对比温度于1~1.4间，对比压力1~6间。图二、超临界与接近临界区域之对比压力-对比密度相关图15CP(criticalpoint)：临界点SCF(supercriticalfluide)：超临界NCL(near-criticalliquid)：临界附近Tr(reducedtemperature)：对比温度表一、液、气态与超临界流体性质之比较15基于环保及安全因素的考虑，目前超临界流体操作较常使用二氧化碳为溶剂，具有下列优点:1.适中的临界温度(31.1℃)、压力(73.8bar)。可用于热敏感性之物质。2.无毒性，不污染。3.稳定性高，不可燃，不自燃。4.常压下为气体，易与产物分离，无溶剂残留之问题。5.活性小，不易起反应，不易腐蚀设备。6.来源充裕，价格低廉。3、超临界流体微粒化系统目前利用超临界流体来微粒化的系统，分为两个方向：(一)以超临界流体为溶剂；(二)以超临界流体或压缩气体为抗溶剂16。(一)以超临界流体为溶剂的系统:有RESS(rapidexpansionfromasupercriticalsolution)及PGSS(particlesfromgassaturatedsolution)。(1)RESS7:是利用于适当的温度及压力状态下，固体先溶解于超临界流体中形成溶液，随后将此超临界溶液经由喷嘴(Nozzle)释放至常压状态下，藉改变超临界流体的溶剂能力，使溶质在过饱和的状态下结晶析出。由于压力的传递非常迅速，因此形成的过饱和度非常均匀，故藉此法所得到的结晶粒径分布相当均匀。此外，RESS结晶法可产生高达105的过饱和度，且降压膨胀过程非常迅速，约10-8~10-5秒即可降至常压，在极短时间内产生大量的晶核且沉淀出，无时间让晶核于溶液中生长，因此所得晶体粒径小而均匀。(2)PGSS10:与RESS法最大差别在于实验之温度条件，PGSS法操作温度于欲微粒化物质之熔点之上，而超临界二氧化碳溶解于融熔的物质中，形成一气体饱和之溶液，随后将此气体饱和之溶液经由喷嘴(Nozzle)而释放至常压，导致溶液体积迅速膨胀，溶质结晶析出。此方式可得较高微粒产量，且所消耗的二氧化碳量明显比RESS方式少，但高温操作易导致化合物受热分解，不适用于热敏感性物质。(二)以超临界流体或压缩气体为抗溶剂:有GAR(gasanti-solventrecrystallization)及连续式气体抗溶剂程序(gasanti-solventcontinuoussprayprecipitationprocess)。连续式气体抗溶剂程序若以超临界流体为抗溶剂则称ASES(AerosolSprayExtractionSystem)；若以压缩气体为抗溶剂则称PCA(PrecipitationwithCompressedAnti-solvent)。(1)GAR17:是将溶质先以有机溶剂溶解成溶液，之后通入超临界二氧化碳，造成溶液膨胀，而降低溶剂对溶质的溶解力，使溶质因过饱和而析出。结晶过程可分为晶核的生成及晶体的成长，因此可由控制成核速率及晶体成长速率来改变晶体粒径及粒径分布。藉由抗溶剂注入溶液的速度和溶剂膨胀程度来控制成核速率及晶体成长速率。此技术操作压力范围在5~100bar，与RESS法比较可大幅降低操作压力。(2)ASES、PCA8,18-21:是以固定流速将气体抗溶剂连续注入沉淀槽中；而溶液则经由毛细管或喷嘴(Nozzle)注入沉淀槽中。因溶液是以液体微粒的形式喷入充满高压气体或超临界流体抗溶剂的沉淀槽中，且液滴的粒径小，故气体或超临界流体抗溶剂会很快地扩散溶入液滴中，而使液滴迅速膨胀，导致固体沉淀析出，溶剂及气体或超临界流体抗溶剂则是连续的流出沉淀槽。待喷洒溶液完成后，于同样条件状态下，继续通入气体或超临界流体抗溶剂以清洗残留在产物表面的溶剂。超临界流体微粒化系统会分成这二大方向主要影响因素是溶解度。当物质对二氧化碳有较佳溶解能力时，就可以超临界流体为溶剂来进行微粒化；或添加cosolvent的方式，改变超临界二氧化碳的极性，促进溶解，较常使用的cosolvent为甲醇及丙酮。一般准则若化合物能溶解于hexane，应该也会溶于超临界二氧化碳中16。无法溶解于超临界流体的就可以抗溶剂（anti-solvent）方式来进行微粒化，而此方式的主要限制为所选择的有机溶剂必须同时可以溶解溶质及超临界流体，目前此方式有用于peptide、protein类药物微粒化研究19,22-25。本实验将以超临界二氧化碳为溶剂方向进行，以RESS系统进行药物的微粒化。图三26为系统简图图三、RESS系统简图