肿瘤溶解综合征

肿瘤溶解综合征定义肿瘤溶解综合征(TLS):肿瘤细胞短期内大量溶解,释放细胞内代谢产物，引起以高尿酸血症、高血钾、高血磷、低血钙和急性肾衰竭为主要表现的一组临床综合征。TLS相关肿瘤1、血液系统肿瘤TLS主要发生于血液系统肿瘤,以淋系最为多见.如高度恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病等。2、非血液系肿瘤广泛转移的乳腺癌、小细胞肺癌、转移性神经母细胞瘤等。病理生理机制对TLS的发病机制的究研认为主要是由于大量的细胞破坏,细胞内离子及代谢产物进入血液,导致代谢异常及电解质紊乱。1、细胞凋亡临床上治疗恶性肿瘤的基本策略是杀灭恶性增殖的肿瘤细胞如常规细胞毒化疗和诱导细胞分化。肿瘤细胞的死亡包括细胞凋亡和细胞坏死。细胞凋亡也称程序化细胞死亡,是多细胞生物体重要的自稳机制之一。它通过主动清除多余的、特异性或分化能力与机体不相适应的以及已经衰老的无功能细胞,在胚胎发育造型、细胞数量的精细调控以及清除潜在的危险细胞等方面挥发其特有的功能。即将发生凋亡的细胞：①首先出现胞浆空泡,这可能来自于扩张的内质网,后者与胞膜融合,并自胞内排出②凋亡细胞最典型的形态学特征体现在细胞核的变化,表现为染色质向核周“崩溃”开始,进而形成一个或多个大的块状结构,此时,核膜保持完整,染色质进行性固缩③整个凋亡过程中最富有特征性的生物化学改变是DNA降解④继核固缩和DNA降解后,形成所谓的凋亡小体而被吞噬细胞（主要是巨噬细胞）清除,而细胞凋亡过程中因细胞内含物不释放入细胞外环境而不引起炎症反应和组织损伤。事实上目前大多数化疗药物是通过诱导细胞凋亡而清除肿瘤细胞的,常用的化疗药物如烷化剂、葱环类、抗代谢类以及激素类等都引起细胞凋亡。当肿瘤细胞高度敏感或药物浓度超过一定程度时,就会引起大量细胞坏死,其代谢产物和细胞内有机物质进入血流,引起明显的代谢和电解质紊乱,尿酸、磷酸盐、戊糖和β-氨基丁酸在血中浓度急剧增高。另外大量细胞崩解,细胞内的钾大量释放血液中,引起血钾增高,严重的病例还会引起肾功能不全,最终导致ATLS的发生。2、高尿酸血症在人类嘌呤物质分解为尿酸由尿和粪便排出。体内尿酸有两个来源,最主要是从核酸和氨基酸分解而来。其次是从食物中核苷酸中分解而来。化疗后,大量肿瘤细胞溶解,核酸分解而使尿酸生成大大增多。体内尿酸大部分是以游离尿酸盐形式随尿排出,其等电点为5.14,达等电点时,尿酸几乎以游离形式存在,而在肾小管尤其是集合管腔内PH值接近5.10,肾排泄尿酸有赖于肾小管过滤,近曲小管分泌和重吸收,排出量与尿酸在尿中的溶解度有直接关系。当肾脏不能清除过多尿酸,尤其是尿PH值低时,尿酸则以尿酸结晶的形式存在而很少溶解。尿酸结晶在肾远曲小管、肾集合管、肾盂、肾盏及输尿管迅速沉积,或形成尿酸盐结石,导致严重尿路堵塞而致急性肾功能不全。表现为少尿、无尿及迅速发展为氮质血症,如不及时处理,病情恶化可危及生命3、高钾、高磷、低钙血症化疗后细胞迅速溶解,大量钾进入血液,导致高钾血症。另外ATLS发生代谢性酸中毒,使K+-H+交换增加,未裂解的细胞中钾离子大量进入细胞外,以及肾功能不全使钾排出减少均可导致高钾血症。肿瘤细胞溶解,大量无机盐释放致高磷血症。因血中钙磷乘积是一个常数,血磷增高多伴有低钙血症。因此,高磷酸血症及低钙血症也较常见,高磷酸血症与高尿酸血症症状相似。4、代谢性酸中毒ATLS常伴有代谢性酸中毒,其机制是:①肿瘤负荷增加,氧消耗增加肿瘤患者血黏稠度增高,微循环障碍,组织灌流不畅,而形成低氧血症,使糖代谢中间产物不能进入三羧循环被氧化,而停滞在丙酮酸阶段并转化为乳酸。②高热、严重感染可因分解代谢亢进而产生过多的酸性物质。③肿瘤细胞的溶解,释放出大量磷酸,加之排泄受阻,从而使机体内非挥发性酸增多。④肾功能不全时,肾脏排出磷酸盐、乙酰乙酸等非挥发性酸能力不足而在体内潴留,肾小管分泌H+和合成氨的能力下降,HCO-3重吸收减少。5、急性肾功能不全肾功能不全是ATLS最严重的并发症,并且是导致死亡的主要原因。发生肾功能不全可能与血容量减少以及尿酸结晶或磷酸钙沉积堵塞肾小管导致肾功能急性损害有关。但引起肾血流量减少的影响因子仍不明。恶性肿瘤患者血容量减少的原因主要与患者的消化道症状有关,加之在接受放疗或化疗期间,消化功能进一步紊乱,如恶心、呕吐、食欲下降,经口摄入量减少,血容量减少,有效循环血量随之减少而引起肾脏缺血,肾血灌注量减少,肾小球滤过率降低,引起少尿、无尿,肌酐、尿素氮升高。高危及促发因素1、疾病类型TLS主要发生于肿瘤细胞生长旺盛的疾病类型。如白血病、淋巴瘤2、肿瘤负荷最高危因素，其具有高白细胞数或肿瘤体积大或广泛转移的患者是高危人群。LDH也是一项重要的指标。1500mmol/L可视为高危（正常值190~310）3、肾功能状态既往肾功能衰竭往往能促使TSL发生并产生严重的后果，多由肿瘤肾脏浸润引起，约有68%的患者有既往的肾衰竭。4、化学药物及治疗TSL多发生于联合用药，单独也可出现，但并不多见。但是否发生还要看肿瘤对药物的敏感性。（CTX、DDP、激素、放疗、免疫治疗、外科手术）临床特征易发生于肿瘤负荷重、肿瘤细胞增殖能力强、对化疗及放疗敏感患者存在酸性尿、脱水、血尿酸和LDH增高以及肾功能不全等因素常发生于化疗、放疗早期，多数在化疗后1~7天出现典型表现为三高一低（高钾血症、高尿酸症、高磷酸血症和低钙血症）及肾功能衰竭血清LDH可作为肿瘤细胞增殖快、肿瘤负荷大、对治疗敏感的一项重要指标，且血清LDH的下降也是肿瘤溶解发生率下降和好转的一个明显标志临床表现轻症者可无明显不适感，临床症状与代谢异常程度有有关：1、急性发症者，多以发高热起病（39~40℃）2、高尿酸血症：恶心、呕吐、嗜睡、血尿、尿酸增高、肾功能不全、偶有痛风发作3、高钾血症：疲乏无力，肌肉酸痛、心律失常、甚至心脏骤停4、高磷血症及低钙血症：神经肌肉兴奋性增高、手足抽搐、皮肤瘙痒、眼和关节炎症、肾功能损害5、代谢性酸中毒：疲乏、呼吸增快、严重者可出现恶心呕吐、嗜睡、昏迷6、氮质血症和肾功能不全：尿少、无尿，血肌酐和尿素氮迅速增高诊断标准1、化疗后4天(一般1~7天）内出现血钾、血磷、血清尿酸、尿素氮升高25％。2、或血清钙降低25％。3、血清钾大于6mmol/L。4、或血肌酐大于221umol/L。5、或血清钙小于1.5mmol/L。6、心律失常。7、急性肾功能衰竭治疗1、一般治疗，心电监护，每12～24h监测肾功、电解质直到正常。2、静脉水化24～48h内开始静脉补液水化，稀释血液中的各种离子浓度，增加肾血流量，液体量大于3000ml/天；必要时予以利尿剂，保持尿量3000ml/d以上，如单独静脉利尿剂不能保证足够尿量，可以考虑静脉使用甘露醇200~500mg/kg(静脉补液可以增加肾小球滤过率,防止尿酸结晶沉积)3、碱化尿液5％碳酸氢钠100～150ml静滴1/日，氢氧化铝片600mg口服3/日。使尿PH值维持在7.0~7.5之间，一旦高尿酸血症纠正,应停止碱化尿液。利:增加肾小管中尿酸盐的溶解度，加速尿酸盐的排出，可以减少尿酸沉积弊:PH值过高会引起继发性黄嘌呤和磷酸钙在肾内的结晶,加重低钙血症症状4、纠正电解质紊乱①、高磷：补液，利尿，口服氢氧化铝凝胶（50mg/kg.次q8h）抑制肠道吸收磷②、低钙：补钙一般无需补钙,补钙有可能加重钙磷的沉积造成肾功能损害,仅在出现低钙症状时补钙(利：控制低钙血症症状弊：增加了钙磷的沉积)③、高钾：补碱葡萄糖酸钙10~20ml或2ml/kg加入等量5%葡萄糖溶液中静脉滴，5min可以起效持续增长1~2h（拮抗钾对心肌的毒性）高渗葡萄糖+胰岛素，4g糖加1u胰岛素，15min起效，可持续12h（促进钾离子进入细胞内）5、控制尿酸①别嘌呤醇:肿瘤开始治疗前24~48小时,口服300~500mg/㎡.d,静脉注射40~150mg/㎡.8h,肾功能受损时应减少其用量(竞争性抑制黄嘌呤氧化物,阻断黄嘌呤和次黄嘌呤转化为尿酸,可预防和治疗高尿酸血症所致的急性肾功能不全;但对已形成的尿酸无效,2~3天才起效,增加黄嘌呤堆积可能导致黄嘌呤肾病的发生)②尿酸氧化酶:可以直接降解尿酸,不会造成尿酸前体黄嘌呤的堆积尿酸氧化酶可使尿酸氧化成尿囊素,其溶解度是尿酸的5~10倍,不仅可以预防高尿酸血症,还可用于治疗尿酸性肾病.③基因重组尿酸盐氧化酶从黄曲霉菌中克隆cDNA利用酵母菌株生产出基因重组的尿酸盐氧化酶纯蛋白拉布立酶治疗尿酸具有更好的疗效,且比非尿酸盐氧化酶过敏反应更低6、并发症的治疗注意预防感染和药物引起的过敏反应以及呼吸窘迫综合征的发生7、透析对出现严重的肾功能不全，电解质紊乱及符合下列之一者应尽早进行血液或腹膜透析血钾≥6.5mmol/L持续性高尿酸血症≥0.6mmol/L血磷0.1g/L血尿素氮21.4~28.6mmol/L血清肌酐442umol/L以上少尿两天以上伴有液体过多、血钙低者预防对TLS处理的首要关键在于预防。TLS危险因素病人，即肿瘤负荷大、增值比率高而对化疗药敏感的病人，将进行放化疗前即采取充分水化、利尿及碱化尿液服用别嘌呤醇等措施，以防止或减少ATLS发病的可能性。同时定期监测出入量、电解质、BUN、Cr、UA、钙、磷及ECG等。对已发生的高血钾或低血钙的患者，除及时纠正外，还应密切注意临床症状的变化，必要时心电图监测心率的变化。对低钙血症患者应静脉输入葡萄糖酸钙，但是往往需要连续给药数天才能纠正。如血钾浓度过高要对证处理。化疗开始后如出现急进性肾功能损害，应尽早开始血液透析，以有效的控制血清钾、钙、磷及尿酸的浓度。对肾功能不全的患者，应减少抗肿瘤药物的用量。展望近年来由于对TLS的发生的高危因素及临床表现的高度注意和采取了积极有效的治疗措施，死亡率已大大减少。因其发生TLS的患者，其肿瘤对治疗的反应良好，故肿瘤消退快。病情得到控制后，还可以进行下一步的治疗。早发现，早治疗，患者预后总是好的。