自身抗体与神经系统免疫病

自身抗体与神经系统免疫病复旦大学附属神经病学研究所上海华山医院转化医学研究所陈向军中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会讲者简历‹1998.9~2001.7复旦大学附属华山医院神经科‹2001.8~2002.8美国密歇根大学医学中心神经科‹2002.8~2007.9美国芝加哥大学附属医院神经科JackMiller周围神经病中心‹2007.9~至今复旦大学附属华山医院神经科中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会自身免疫病器官特异性自身免疫肾上腺重症肌无力Lambert-Eaton肌无力样综合征Hashimoto甲状腺Graves早发停恶性贫周围神经系统与中枢神经系统高兴奋状态白癜1型糖尿病自身免疫性肝自身免疫性脑视神经脊髓炎谱副肿瘤综合中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会自身免疫检测面临的挑战神经病学风湿病学免疫学神经免疫病风湿免疫病肿瘤学肿瘤免疫学神经风湿学基础免中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会自身抗体检测;特异性周围神经系统抗体;糖酯抗体（GM1抗体）或糖蛋白抗体（MAG抗体）;nAChR抗体;特异性中枢神经系统抗体;抗神经元抗体（如Hu抗体和CRMP-5抗体）;抗NMDA受体抗体;系统性自身免疫病抗体;系统性红斑狼疮（SLE）;干燥综合征（SSj）;系统性血管炎病中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会自身抗体产生的可能机理血清与脑脊液的血清与脑脊液的““映像映像””DarnellRB,etal.NEJM2003,349:1543中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会抗体与中枢神经系统脱髓鞘病中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会中枢神经系统免疫病;多发性硬化（MS）;视神经脊髓炎（NMO）中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会MS的空间与时间多发脊髓视神经大脑Secondary-progressiveProgressive-relapsingTimeTimeDisabilityDisabilityRelapsing-remittingPrimary-progressiveDisabilityTimeTimeDisabilityModifiedfromDr.WRoyal中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会脑脊液寡克隆区带检测来源：华山医院神经免疫室数据中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会NMO诊断标准Wingerchuck诊断标准（2006）;必要条件:①视神经炎②急性脊髓炎;支持条件:①脊髓MRI异常延伸3个椎体节段以上②头颅MRI不符合MS诊断标准③NMO-IgG血清学检测阳性中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会NMO-IgG以往鼠小脑切片JariusS,etal.NatureClinPractNeurol2008;4:203中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会NMO-IgG实验室检测APQ4＋转染细胞非转染细胞病例数阳性率NMO3278％长节段横贯性脊髓炎1267％视神经炎520％复发性视神经炎/脊髓炎2100%5171多发性硬化660％其他神经系统疾病230％健康对照1000％1890％JariusS,etal.JNeurolSci2010;10:1016中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会自身抗体与周围神经病中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会与自身免疫相关的周围神经成分神经节苷酯(Gangliosides)硫酸酯-3-葡醛-副糖苷酯(SGPG)糖酯硫酯(Sulfatides)髓鞘相关糖蛋白（MAG）髓鞘蛋白0（P0）周围髓鞘蛋白22（PMP22）糖蛋白SchererSS,etal.2002中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会各种抗体相关的PNMAG抗体GM1抗体(MMN*)Sulfatide抗体GALOP抗体起病年龄成年成年成年年纪较大临床特点感觉运动运动（远端上肢）感觉运动感觉运动共济失调解剖远端;对称远端近端;不对称远端;对称远端;对称神经生理脱髓鞘轴索变性脱髓鞘或轴索变性脱髓鞘或轴索变性脱髓鞘或轴索变性EMG/NCVNCV↓无传导阻滞远端潜伏期延长轴索CMAP/SNAP↓运动神经传导阻滞常为局灶性运动神经轴索缺失（CMAP↓）NCV↓无传导阻滞远端潜伏期延长轴索CMAP/SNAP↓可变;脱髓鞘有NCV↓无传导阻滞远端潜伏期延长轴索CMAP/SNAP↓感觉障碍感觉缺失无或少许疼痛,感觉异常轻～中运动障碍轻～重可变可变可变进展缓慢进展缓慢进展缓慢进展可变治疗CTX,PEIVIg,CTXIVIg,CTXIVIg,CTX中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会神经节苷酯的分类与命名神经节苷酯神经节苷酯神经酰磷酸胆碱神经酰神经鞘磷脂半乳糖神经酰脑苷神经氨酸(唾液酸)ceramide鞘氨醇sphingosinesphingomyelin(phospholipid)cerebrosidesgangliosides(glycolipid)中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会抗GM1-IgM抗体88例MMN患者血清anti-ganglioside-IgM抗体检CatsEAetal.Neurology2010,75:1961中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会抗GQ1b抗体综合征抗GQ1b抗体阳性率疾病临床表现MillerFisher综合征共济失调；腱反射消失眼外肌麻痹~95%(Kogaetal.1998)Guillain-Barre综合征~26%(Carpoetal.1999)肌无力；感觉障碍腱反射消失；颅神经病变Bickerstaff’s脑干脑炎~66%(Odakaetal.2003)眼外肌麻痹；共济失调腱反射亢进；意识障碍中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会神经节苷酯抗体的检测DatafromEuroimmun中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会神经系统副癌综合征中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会神经系统副癌综合征（PNS）Adisorderinwhichaparticularneoplasmassociateswitharemotebutspecificeffectonthenervoussystemmorefrequentlythanwouldbeexpectedbychance.—Henson&Urich,1965•定义：–肿瘤的远隔效应–不是有肿瘤的直接侵袭或肿瘤转移、或由肿瘤继发感染、缺血或代谢紊乱引起•特点：–解剖部位–发病时间–原发肿瘤的关系–临床演变中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会边缘系统脑炎中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会副癌性自身抗体抗体神经元反应性相关肿瘤副癌综合征抗Hu（ANNA-1）所有神经元胞核胞浆抗Yo（PCA-1）Purkinje细胞胞浆卵巢、乳房、肺小脑变性抗Ri（ANNA-2）CNS神经元胞核胞浆乳房、妇科、肺、膀胱共济失调±斜视性阵挛-肌阵挛抗VGCCNMJ突触前膜小细胞肺癌Lambert-Eaton肌无力综合征抗Ma-1神经元（胞核下）肺与其他肿瘤脑干脑炎；小脑变性少树突细胞,神经元,细胞浆神经末梢突触前膜神经元（胞核下）Purkinje细胞核周围神经小细胞肺癌、成神经细胞瘤、前列腺肿瘤脑脊髓炎；感觉神经元神经病小脑变性；自主神经障碍抗CRMP-5（抗CV2）小细胞肺癌、胸腺瘤视神经脊髓炎；小脑变性；舞蹈病；感觉神经病抗Amphiphysin乳房肿瘤、小细胞肺癌僵人综合症；脑脊髓炎抗Ma-2睾丸肿瘤边缘性脑干脑炎ANNA-3肺癌感觉神经元神经病；脑脊髓炎抗VGKC胸腺瘤、小细胞肺癌神经性肌强直中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会自身抗体的联合检测SSN：亚急性感觉神经元神经病PLE：边缘系统性脑炎PCD：急性全小脑变性（共济失调HuCV2SSNRiHuCV2Zic4Ma/TaYoPCDHuVGKCMa/TaCV2PLE中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会抗Hu抗体亚急性感觉神经元神经病（SSN）→小细胞型肺癌SSN病人背根神经节（DRG）免疫组DarnellRB,etal.NEJM2003,349:1543KuntzerT,etal.2003－数天~数周；进展性；多灶性或不对称性－假性指划状动作或步态不稳；自主神经与中枢受累症状－抗Hu抗体阳性－DDx：干燥综合征；MFS；化疗；VitB6中毒；Friedreich共济失中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会抗Yo抗体急性或亚急性小脑共济失调→妇科肿瘤、乳腺癌解剖部位病人％体征小脑91小脑共济失调脑干13IV,VI,V,VII麻痹周围神经10末梢型、对称性皮质脊髓束26病理征、痉挛、痉挛性构音障碍皮层5认知人格改变其他6肌阵挛、张力障碍、静止震颤、过度睡眠神经系统表现（Traceyetal,2007）DarnellRB,etal.NEJM2003,349:1543中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会抗Ri抗体斜视性眼阵挛-肌阵挛→乳腺癌、小细胞型肺癌28例抗Ri抗体阳性病人（女性乳腺癌）－大多数病人多灶性神经系统体征－大多数病人多灶性神经系统体征－32％斜视性眼阵挛斜视性眼阵挛--肌阵挛肌阵挛－－2525％下颌肌张力障碍或喉痉挛％下颌肌张力障碍或喉痉挛中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会抗Amphiphysin抗体僵人综合征→乳腺癌、小细胞型肺癌‰5％僵人综合征是PNS‰1993年首先报道乳腺癌病人‰128kDa突触膜蛋白amphiphysin‰63例Amphiphysin-IgG抗体阳性‰僵人综合征（4）‰僵肢体综合征（10）‰周围神经病（31）‰脑病(15)－其中边缘性脑炎(5)‰脊髓病（12）‰小脑体征（9）‰肌阵挛（7）EspayAJetal.,2006SPS病人外感受性反射过中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会重组副癌性神经元抗原HuYoCRMP5/CV2Ma2免疫组化证实免疫印迹证实中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会副癌性边缘系统脑炎•亚急性起病•显著的近时记忆力减退；癫痫发作；•隐匿起病，表现为焦虑或幻觉；有时误诊为精神病•相关肿瘤–50％小细胞型肺癌–20％睾丸癌–8％乳腺癌•自身抗体–50％抗Hu抗体（LE+肺癌）–抗Ma2抗体（LE+睾丸癌）Ma2抗体(+)LE睾丸生殖细胞VGKC抗体(+)LE小细胞型肺癌/胸腺瘤Hu抗体(+)小细胞型肺癌中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会胸腺瘤重症肌无力ChenXJ,etal.JNeurol2004中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会抗体与自身免疫性脑炎中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会自身免疫性脑炎抗体;VGKC复合体抗体;LGI1（Leucine-richgliomainactivated1）抗体;CASPR2抗体;Contactin2抗体;NMDAR（N-甲基-D-天门冬氨酸受体）抗体;AMPAR（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体）抗体;GABABR抗体;GlyR（甘氨酸受体）抗体;GAD（谷氨酸脱羧酶）抗体中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会自身免疫性脑炎抗体VincentA,etal.LancetNeurol2011,10:759中国医师协会风湿免疫科医师分会中国医师协会风湿免疫科医师分会CNS抗体相关脑炎VGKC-L