药物在体内的分布与排除的一室建模与分析

药物在体内的分布与排除的一室建模与分析摘要本文为了解决给药方案设计问题，通过分析药物在体内的动态流程与药理反应的定量关系，运用微分方程的思想，建立了一室模型；运用了归纳法、分类讨论等数学方法，以及MATLAB、几何画板等数学软件，求解了模型。本文建立的模型可以应用于新药研发和剂量确定，可以推广到二室模型甚至多室模型，藉此设计出更加完善的给药方案。针对问题1，建立了一室模型（只有中心室），分别分析了在快速静脉注射、恒速静脉滴注（持续时间为）和口服或肌肉注射3种给药方式下，模型满足的初始条件。将该条件代入用符号表示的血药浓度方程中，求解出了三种给药方式下中心室的血药浓度方程，并利用MATLAB画出了血药浓度曲线的图形。针对问题2，基于问题1中求解出的快速静脉注射血药浓度方程，求出了从0时刻开始每相隔时间T中心室的血药浓度，在初始条件不断变化的情况下，递推求解出了不同时间段的血药浓度方程并用MATLAB进行编程画出了曲线图；在稳态条件下，结合整个给药过程和血药浓度的控制范围，确定了多次重复给药的时间间隔和固定剂量。另外，采取加大首次剂量给药的方式,设计出了给药方案。针对问题3，采用问题2的求解思路，分别递推求解出了恒速静脉滴注和口服(或肌肉注射)的多次重复给药方式下中心室的血药浓度方程，并运用MATLAB进行编程画出了曲线图。解决了稳态条件下给药时间间隔和每次给予固定剂量的问题。关键词一室模型；血药浓度；给药方式；稳态1一、问题重述药物动力学(pharmacokinetics)是一门研究药物在体内的药量随时间变化规律的科学。作为近20年来才获得迅速发展的药物新领域，它采用数学分析的手段来呈现药物在体内的动态过程。因此，这门学科有利于研究药物在体内吸收、分布和排除的动态过程与药理反应的定量关系，对于新药研发、剂量确定、给药方案设计等药理学和临床医学的研究和发展都具有重要的指导意义和实用价值。现在考虑按固定时间间隔，每次给予固定剂量的多次重复给药方式，来研究上述的动态过程。经过初步分析，首先需要建立房室模型(CompartmentModel)，并藉此求解出在不同的给药方式下，人体内血药浓度大小的变化规律。为了维持药品的疗效和保证机体的安全,要求血药浓度控制在一定的范围内。现考虑下列三个问题：问题1：建立一室模型(只有中心室),考虑快速静脉注射、恒速静脉滴注(持续时间为)和口服或肌肉注射这三种给药方式下，中心室的血药浓度方程，根据方程画出血药浓度曲线的图形。问题2，考虑在问题1的基础上，添加“快速静脉注射的多次重复给药方式”这一条件后，中心室血药浓度的变化，求出变化后的血药浓度方程并作图。根据血药浓度的控制范围，确定多次重复给药的时间间隔和固定剂量。另外，采取加大首次剂量给药的方式，设计给药方案。问题3，考虑在问题1的基础上，添加“恒速静脉滴注和口服(或肌肉注射)的多次重复给药方式”这一条件后，人体血药浓度的变化，求出变化后的血药浓度方程并作图。选择其中一种方式，讨论在血药浓度控制范围内，多次重复给药的时间间隔和固定剂量。二、问题分析问题1，首先考虑建立一室模型（只有中心室），用符号表示出血药浓度满足的方程。经分析可知药物的吸收与排除过程的具体情况：快速静脉注射药物瞬间进入中心室；恒速静脉注射滴注持续时间为；口服或肌肉注射药物需经过血液运输到中心室。其次考虑这三种给药方式的给药速率和血药浓度满足的初始条件，将上述条件分别代入用符号表示的血药浓度方程中，求解出三种给药方式下的血药浓度方程。最后为了直观展现血药浓度在三种不同情况下的变化，考虑利用MATLAB画出血药浓度曲线的图形。问题2，利用问题1中快速静脉注射给药方式下血药浓度满足的方程，将Tt，带入可求出T时刻的血药浓度。考虑到快速静脉注射药物瞬间进入中心室，从0时刻开始，每间隔T的血药浓度要考虑未注射药物和瞬间注射药物两种情况。要求T2时刻的血药浓度需求出T到T2的血药浓度方程，再将Tt2带入T到T2的血药浓度方程。在求不同时间段血药浓度方程的过程中，要考虑不同时间段方程满足的初始条件（给药速率和初始血药浓度），顺次递推出nT时刻血药浓度。根据各时间段血药浓度方程，利用MATLAB画出血药浓度曲线；利用nT时刻的血药浓度，求出稳态条件下的血药浓度；结合整个给药过程以及血药浓度范围，表示出时间间隔和每次给予固定剂量。另外，考虑采取加大首次给药剂量给出给药方案。问题3，利用问题1中恒速静脉滴注和口服（或肌肉注射）给药方式下血药浓度满足的方程，将Tt带入，可分别求出T时刻两种给药方式下的血药浓度。2再分别求出两种给药方式下T到T2、T2到T3的血药浓度方程，利用MATLAB进行编程画出血药浓度变化曲线，选择恒速静脉滴注的多次重复给药方式按照问题2的思路讨论确定时间间隔和每次给予固定剂量的问题。三、模型假设.1药物进入机体后全部进入中心室；.2中心室在整个给药过程中容积不变；.3中心室向体外的排除速率与血药浓度成正比；.4忽略中心室与其他房室的药物转移，以及中心室对药物的吸收；.5假定快速静脉注射注射瞬间药物全部进入中心室。四、符号表示)(0tf给药速率)(tx中心室的药量)(0tx吸收室的药量)(tc血药浓度V容积C任意常数D药物剂量k排除速率系数0k恒速静脉滴注的速率1k药物由吸收室进入中心室的转移速率系数t时刻恒速静脉滴注持续时间T多次重复给药时间间隔1c血药浓度被控制范围内的最小值2c血药浓度被控制范围内的最大值n重复给药次数3五、模型建立与求解综合以上问题分析、基本假设以及符号表示，通过建立数学模型解决如下三个问题：5.1三种给药方式血药浓度变化如图1所示，首先建立如下一室模型)1(：f0(t)k中心室c(t)x(t)V排除给药图1：中心室示意图)()(dd0tftkxtx(1))t(x与血药浓度)t(c，房室容积V之间显然有关系式：)()(tvctx(2)方程（2）代入方程（1）可得：Vtftkctc)()(dd0(3)方程（3）是线性常系数非齐次微分方程，它的解由对应的齐次方程的通解和非齐次方程的特解组成。求解出的通解为：tktktktttfeVeCetc00d)()((4)为了求解出（4），需要设定给药速率和初始条件，考察以下三种常见的给药方式：5.1.1快速静脉注射经过分析可知，快速静脉注射瞬间药物全部进入中心室，给药速率为0，故初始条件为：VDctf)0(0)(10(5)将条件（5）代入方程（4），可以求解出快速静脉注射给药方式下中心室的血药浓度方程。故快速静脉注射的血药浓度方程为：VDetckt)((6)根据方程（6）利用MATLAB画出血药浓度曲线图。4血药浓度曲线如图2所示：图2：快速静脉注射下血药浓度5.1.2恒速静脉滴注静脉滴注的速率恒定，滴注持续时间，分析可知当t时，)(0tf和初始条件如下：00)(ktf,0)0(c(7)将条件（7）代入方程（4）可求解出t时中心室的血药浓度方程：kVektckt)1()(0(8)当t时，将t代入（8）可求出初始条件：kVekctfk)1()(0)(00(9)将条件（9）代入方程（4）可求解出在t时中心室的血药浓度方程：kVeektcktk)1()()(0(10)故恒速静脉滴注的血药浓度方程为：tkVeektkVektcktkkt,)1(,)1()()(00(11)血药浓度曲线如图3所示：图3：恒速静脉滴注下的血药浓度55.1.3口服或者肌肉注射药物经过口腔或者肌肉注射输进人体时，会先出现一个被血液吸收的过程，其后再随着血液循环进入中心室。因此将这个过程简化为一个吸收室。如图4所示：k1x0中心室吸收室x0(t)图4：吸收室与中心室示意图分析知：)(dd01txktx(12))(0tx满足初始条件为：Dx)0(0(13)药物进入中心室的速率为：)()(010txktf(14)将模型（12）和条件（13）确定的解)(0tx代入方程（14）得：tkDektf110)((15)将方程（15）和条件0)0(c代入（4）可求解出方程（3）的解。故口服（或肌肉注射）的血药浓度方程为：11)(111,)(1,)(1kkekkVeDkkkVetDktckttkkkt血药浓度曲线如下图5：图5：口服（或肌肉注射）血药浓度5.2快速静脉注射的多次重复给药方式在问题1的求解结果下，进一步分析快速静脉注射的多次重复给药方式下血药浓度变化和给药方案。65.2.1血药浓度变化由问题1可知，在Tt,0时间段内快速静脉注射时间的血药浓度为方程（6）。设多次重复给药时间间隔T，则在未进行第二次注射的条件下，T时刻血药浓度为：VDeTckT)(第二次注射后，T时刻血药浓度为：VeDTckT)1()((16)当TTt2,时的血药浓度为：VeDetckTTtk)1()()((17)根据（17），在未进行第三次注射的条件下，T2时刻血药浓度：VeeDVeDeTckTkTkTkT)()1()2(2第三次注射后，T2时刻血药浓度为：VeeDTckTkT)1()2(2(18)计算当TTt3,2时的血药浓度，代入初始条件为（18）。故当TTt3,2时的血药浓度为：VeeDetckTkTTtk)1()(2)2((19)顺次递推可知，在未进行第1n次注射的条件下，nT时刻的血药浓度为：),3,2,1()(1nieVDnTcniikT(20)第1n次注射后，瞬时的nT时刻血药浓度为：),2,1,0()(0nieVDnTcniikT(21)经过分析可知方程（20）、（21）的右侧分别是以VDekt，1为首项，kte为公比的等比数列，应用等比数列求和公式可以推导出方程（20）、（21）的另一种形式：nkTktkteeVDenTc11)1()((22)nkTkteeVDnTc11)1()((23)当n时，)(nTc和)(nTc的极限分别为)()(ktktVeVDe和)(ktVeVD。由方程（6）、（17）、（19）运用MATLAB可以画出快速静脉注射的多次重复给药方式下血药浓度变化曲线图。7血药浓度变化如图6所示：图6：多次重复快速静脉注射血药浓度变化不妨设21)(ctcc，在整个重复给药过程中，血药浓度都应控制在该范围，由图6分析可知：)1(21ktkteVDcVDec(24)整理方程组（24）可知：00221222221VccVDcDcececkTkT(25)若给定1c，2c和V的值代入方程组（25）可确定出时间间隔T和给药量D。5.2.2给药方案分析可知，给药方案中血药浓度变化应如图7所示：图7：给药方案中血药浓度变化故应根据稳态条件下方程（22）、（23）中血药浓度的极限分别赋值给为1c、2c，化简求得给药剂量D和时间间隔T为：kccTccVD1212lnln)((26)故采取加大首次剂量给药的方式，给药方案是：首次给药剂量增至Vc2，给定1c、2c、V的值根据条件（26）来确定以后每一次重复给药的时间间隔和药物剂量。85.3问题3的模型建立与求解参考问题2的解题思路，综合目前的各个已知条件，来进行最后一问的求解。现考虑恒速静脉滴注和口服（或肌肉注射）的多次重复给药方式的血药浓度变化以及恒速静脉滴注的给药方案。5.3.1恒速静脉滴注多次重复给药方式现讨论问题3关于恒速静脉滴注的血药浓度变化和给药方案。5.3.1.1血药浓度变化由问题1知当Tt0时，在恒定速率滴注条件下，血药浓度为（11）。分析知T，将Tt代入方程（11）解出：kVeekTckTk)1()()