药物制剂开发思路

上海医药工业研究院药物制剂开发思路黄胜炎提纲全球释药系统发展趋势国内药物制剂现状与药品市场发展趋势释药技术与市场机会制剂开发思路“十一五”:2006～20102004~2010年全球医药市场概况（亿美元），020004000600080001000012000200420102004年5500亿美元2010年10900亿美元全球通用名医药市场（亿美元）0200400600800100012002004年2008年2010年2004年400亿美元2008年569亿美元2010年1152亿美元0200400600800100012002003年2010年2020年2003年360亿美元2010年600亿美元2020年1200亿美元我国药品销售额（亿美元）全球释药系统发展趋势美国FDA将新颖制剂作为新分子实体(NMEs)2003年批准35个NMEs21个新分子实体(NMEs)和14个生物技术产品和药物制剂赛诺菲圣德拉堡公司研发的盐酸阿呋唑嗪控释片UroXatral列为NMEs之一用于治疗前列腺良性增生的各种症狀阿呋唑嗪作为普通新药制剂早在1991年在意大利和丹麦上市12年后的2003年美国FDA将阿呋唑嗪控释片作为NME批准上市，足以说明采用先进制剂技术准备的制剂如同新开发的化合物一样重要近年来国外许多大公司增加了对释药新技术新产品的投资及开发或与专门从事新制剂新剂型及新释药器具开发的释药系统公司合作开发，释药系统新产品不断涌现同时，释药系统公司不断壮大350多家北京中西经纬释药技术有限公司北京三九克莱斯瑞控释药业有限公司郑州三创释药技术有限公司TheChinaSyndromeScripMagazine2004,(Apr):2820002010Genericdrugs62%37％OTC15%23%Brandedgenerics14%19％Patenteddrugs9%21%释药系统技术医药保健事业发展最快的领域之一自20世纪70年代以来，已有35种以上类型的释药系统上市，上市的品种亦随之逐年增多主要新剂型有口服缓控释制剂，口内速释片，口腔和鼻腔吸入剂，透皮贴片和长效注射剂等。主要国家释药系统销售额占全球整个释药系统市场的份额美国56％欧洲各国总和29％日本9％其他国家总和6％新释药系统构成新型“重金矿”Blockbusters→重磅炸弹要掘金先投金谈国内释药系统的创新医药经济报，2004.8.27；E4版Blockbusters→“重金矿”口服制剂口服释药制剂在其市场上主要有三类新技术口服缓、控释口内速释遮味复方制剂和复合包装引人注目口服释药技术市场约占整个市场的50％以上份额2005年全球销售额可达300亿美元口服释药技术不仅用于处方药，亦可用于OTC药品等如采用冻干技术OraSolv技术、DuraSolv技术、Wowtab技术和SATAB技术上市的口内速释片OTC产品令人瞩目口内速释片服用方便，不需饮水，置口腔内几秒至数十秒内溶解或崩解剂型优点尤其适用于老人和儿童吞咽固体制剂有困难昂丹司琼显著提高疗效，节省医疗费用。抗精神病药奥氮平市场1996年世界口内速释片销售额2亿美元2002年氯雷他定口内速溶片3.83亿美元2005年世界口内速释片销售额50亿美元主要制备技术冻干法压模法直接压片法湿法压片法湿法制粒压片法国外已上市化学药物口内速释片品种已有50余个复方植物药及其提取物的口内速释片多个口服控释制剂市场2002年，216亿美元2007年330亿美元年增长率为9％2005年3月美国FDA批准复方地洛他定/硫酸伪麻黄碱24小时控释片先灵葆雅公司CLARINEX-D24HOUR解除12岁及其以上病人包括鼻充血在内的季节性过敏性鼻炎（户外过敏）的有鼻和无鼻症状采用凝胶控释系统控制伪麻黄碱成分持续释放2005年法国A批准上市一日1次的曲马多控释制剂拉博法姆（Labopharm）公司治疗中度至严重疼痛Contramid可用于各种固体制剂，改善病人口服给药的顺应性和制剂性能，用于开发与现有产品生物等效的产品、品牌产品或新品牌产品。Contramid系一流动性和粘合性非常好的辅料，可有效地制备片剂和胶囊当它与体液接触后，Contramid本身形成可恒速缓释药物的半渗透性基质。在较长的治疗时间窗内维持平均血药浓度，使单一片剂疗效长达24小时因而Contramid克服了传统制剂血药浓度上下快速波动、需频繁给药的缺点。择时释药系统根据时辰动力学(Chronopharmacokinetics)原理，定时定量释出有效治疗剂量的药物，日益引起人们的关注脉冲释药（PlusedRelease）定时钟(TimeClock)闹钟(AlarmClock)控制突释系统(ControlledExplosionSystems)等。控释制剂开发观念发生转变重点从按零级释药的控释剂型转向择时释药复方制剂新上市的复方制剂主要有心血管类药、抗抑郁药和激素类药等。一制剂内有两味药，也有三联以上的多味药。以往已上市的复方制剂两药合用治疗同一种疾病，2004年初，美国批准的复方苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙制剂可同时治疗两种疾病可望成为未来的“重金矿”，预测至2008年销售额可达10.9亿美元。全球注射剂市场销售额2002830亿美元较上一年增长16.3%据预测2002～2008年复合年增长率（CAGR）为10%注射剂改进创新品老产品通过选用优质原料控制生产配方中的添加剂调节药液pH值纳米过滤聚乙二醇化处理采用高纯化生产工艺改变给药途径扩大应用人群聚乙二醇化干扰素α-2b商品名：PEG-Intron2003年销售额达3.83亿美元据预测，乙型肝炎治疗药市场将从11亿美元增至2012年的28亿美元，聚乙二醇化干扰素注射剂所占市场份额自小于1％增至12％，干扰素普通注射剂则从18％将至1％预填充注射剂促卵泡素α注射用笔型预填充注射剂促卵泡素β注射用药液筒预填充稀释剂的干扰素β-1b注射剂长效注射剂硫酸吗啡储库型长效注射剂睾酮储库型注射剂四月1次的醋酸亮丙瑞林控释注射剂三月1次的双羟萘酸曲普瑞林储库型长效注射剂阿糖胞苷缓释注射剂nanotechnology-enableddrugdeliverysystems05101520253035404550200920122009年17亿美元2012年48亿美元纳米释药技术新载体树状聚合物（Dendriplexes）胶体金纳米粒纳米笼（Fullerenes）纳米混悬剂释药系统nanosuspensions40％以上的潜在药物水溶性差，常使潜在的重要药品不能上市或充分发挥疗效据估计，全球每年约有650亿美元的药品因生物利用度差，造成病人花费大、疗效小，值得重视的是有的药物出现严重毒性或甚至有致命的危险外用制剂透皮制剂目前，世界透皮制剂市场主要由贴膏和凝胶剂组成，大多用于激素替代治疗（治疗绝经期综合症、骨质疏松和性腺机能减退）、心血管疾病（高血压和心绞痛）和中枢神经系统疾病（戒烟、晕动症和疼痛/炎症）世界透皮释药系统销售额0501001502002503003502005201020152005年127亿美元2010年215亿美元2015年315亿美元新透皮控释贴片奥昔布宁透皮控释贴片丁丙诺啡透皮控释贴片新剂量雌二醇控释贴片一周1次缓解绝经综合征的复方激素控释贴片复方炔雌醇/诺孕曲明避孕药控释贴片伊效娃果女高性达避99%孕贴片法国上市手指上为20×20列阵的实心微针放大照相微针开辟透皮释药新途经由数十至数百枚微针组成的1～2cm2的透皮贴片，贴于皮肤可增加药物的渗透性100～1000μm长的微针列阵，刺穿皮肤最外层，使微量级药物进入体内微针比人头发直径还细，具有足以刺穿角质层的长度。但其不刺激较深组织内的神经，故无疼痛将微针与电子控制的微泵连接可按释药程序快速释药微针的应用与潜在应用使用微针10s后移去皮肤渗透性增加10000倍1h渗透性增加25000倍微针针头的列阵排列采用简单的扩散或连接微型泵系统可持续将药物释入体内微针与微型传感器和微型驱动器相结合可精密释药中空微针可抽吸供化验使用的微量体液，如血糖测定，随后提供微升容积的胰岛素或其他治疗药物由于微针只要人员稍加医疗培训即会使用，可保证发展中国家的免疫计划有效实施，或大规模接种疫苗，在生化事故发生时给与解毒剂非常小的微针对个体细胞提供靶向选择性非常高的药物和基因等微针开创者Prausnitz教授预测在未来5年内微针给药器具可供应临床使用吸入剂经口或鼻腔吸入制剂包括采用各种新颖释药装置的水混悬液，溶液和干粉制剂等2005年2月在美国上市了丙酸氟替卡松氢氟烷吸入气雾剂葛兰素史克公司商品名：FloventHFA新制剂采用不破坏臭氧层的氢氟烷抛射剂HFA-134a。随着本品上市，该公司将成功地把治疗呼吸系统的药物制剂完全转变成无CFC抛射剂的吸入剂2005年3月美国FDA批准塞普拉柯（Sepracor）公司酒石酸左沙丁胺醇氢氟烷定量吸入剂XOPENEXHFA治疗或预防患有呼吸道可逆性阻塞性疾病的成人、青少年和4岁及其以上儿童支气管痉挛。呼吸道可逆性阻塞性疾病包括哮喘和慢性阻塞性肺病法国Valois公司newdosecounter鼻腔喷雾给药流感病毒活疫苗医学免疫（MedImmune）公司FluMist创新释药方法正在改变人们预防流感的思路，可增加每年接受流感疫苗接种的健康人人数制剂开发思路专利即将到期的药品可能成为可挖掘的第一桶金中药制剂开发治疗重大疾病与流行病的药物制剂提高生活质量药物的释药系统生物技术药物释药系统特定人群的释药系统OTC品种开发至2007年，全球价值800亿美元“重金矿”药品面临专利陆续到期以2003年销售额计，近300亿美元的28个NCE类药物在2006～2010年专利到期（见表7），为人们提供了一座值得开采的“重金矿”。在今后几年内，至少60％的国家瞄准专利相继到期的原医药市场销售的“重金矿”药物，欲通过剂型改进抢占市场据预测，2006～2010年剂型改进的口服、吸入、透皮、透粘膜、植入剂和注射制剂的平均年增长率为10％～20％中药制剂开发疗效好、服用方便的剂型采用新技术新工艺开发新制剂研制新给药途径的新制剂同时开发营养保健品开发治疗重大疾病与流行病的药物制剂癌症治疗药市场与释药系统应用2003年，全世界诊断出约1100万癌症病例，死亡682万人，现有患2200万病例。预计到2010年癌症新发病例将达1500万，死亡1000万人癌症正在成为人类的第一杀手我国癌症每年要花掉数百亿元每死亡5人中就有一个是死于癌症而在0到64岁的死亡人口中，每4人中有1人是死于癌症全球肿瘤药市场0100200300400500600200420102004年400亿美元2010年600亿美元癌症释药系统市场05010015020025020042007201220152004年30亿美元2007年154亿美元2012年235亿美元2015年250亿美元癌症疫苗抗癌战略高地癌症疫苗作用机制与致病菌疫苗的区别是前者主要通过激发机体对癌症抗原特异的免疫反应来达到治疗的目的癌症疫苗获自宿主和大多数大分子是存在于正常细胞内的正常自身抗原，具有免疫系统的特异性，可从宿主细胞中精确地鉴别出癌症细胞抗原致病菌疫苗主要获自非宿主的微生物。全球疫苗市场（亿美元）01002003004005006007008009001000200420112004年450亿美元2011年982亿美元癌症疫苗市场规模0102030405060200420102004年1亿美元2010年60亿美元已上市的癌症疫苗品种Corixa公司治疗黑素瘤的Melacine癌症疫苗（