湖南省科技进步奖范文(1医药类)

三、项目简介国家2类新药苹果酸氯波必利及片剂是一种强效的全胃肠道动力药，属第三代全胃肠动力药，能全面激活胃肠动力，增加食管、胃窦、十二指肠的协调运动，加速胃排空，增加食管下部括约肌压力，从而减少胃内容物食管反流和其在食管暴露时间[1]，是目前治疗胃肠动力紊乱的首选主要药物。苹果酸氯波必利片作为一种新型、高选择性的苯甲酰胺类(多巴胺)DA2受体拮抗剂,是高选择性的DA2受体拮抗剂药物，起效迅速效果显著，同时具有强效的止吐抗溃疡及轻度的抗焦虑作用，药物副作用更少。研究表明全胃肠道动力药氯波必利用于临床治疗功能性消化不良(FD)特别是是动力障碍型以来已取得了显著疗效，是一种对功能性消化不良(FD)有肯定疗效和副作用小而安全性大的药物[2]。且药品在体内代谢过程中不影响肝脏细色素P450酶的活性，因此对其他药物的代谢没有干扰，可与其他药物协同作用提高临床疗效同时不产生不良反应。苹果酸氯波必利片目前逐步成为临床上应用于胃功能紊乱等消化系统症状的主要用药，在疗效和安全性等方面均具有明显的优势。2014年该项目被长沙市人民政府评为长沙市科技进步奖二等奖。苹果酸氯波必利及片剂是湖南九典制药股份有限公司独家自主研发并生产的国家级化药2类新药。产品工艺技术先进，质量稳定可靠，同时减少能源消耗及污染排放，降低了生产成本，各项技术指标均达到了国际先进水平，产品技术工艺成熟稳定，更加适应工业化大生产。主要技术内容：（1）在缩合反应中使用羧酸催化直接反应，改变了羧酸先与氯化亚砜反应生成酰氯后再进行综合反应的工艺，避免二氧化硫及氯化氢等高污物的产生，简化了操作，改善了环境；（2）采用新的混合方法，在规格为0.68mg的片剂生产中将原料混合均匀，提高了产品的含量均匀度；（3）采用独特的处方及工艺，革除了氯波必利片在贮存中的不稳定现象；连续生产结果表明：新工艺生产出来的氯波必利片含量达100.5%以上，有关物质﹤0.5%，各项指标均达到了国际先进水平。其工艺稳定，产品质量可靠，其含量、溶出度、微生物限度等指标均达到了国外质量标准。我公司为国内独家的苹果酸氯波必利原料药与片剂生产商，技术优势明显。本项目产品成果已完全归属于湖南九典制药股份有限公司，公司拥有技术所有权，产权清晰，无任何产权纠纷。※参考文献：1、张亚历．胃食管反流病的诊治进展．广东医学，2O02，23(9)：9012、冯宝国.氯波必利合用阿米替林治疗功能性消化不良.中华医学写作杂志，2003,10（3）：230四、主要科技创新1.主要科技创新1）立项背景及依据功能性消化不良(functionaldyspepsia，FD)是临床上最为常见的一种功能性胃肠病。FD的原因及发病机理尚不清楚，新近的研究结果发现处于应激状态的患者可出现胃酸分泌过多及胃、十二指肠对酸敏感性增加[2]。另外，许多研究显示5O%以上的FD患者有胃运动和排空障碍，首先是胃电节律紊乱，进而导致胃肌动力障碍，延缓胃排空，同时研究提示87%的FD患者有心理障碍，常伴焦虑症状，焦虑可使下丘脑功能紊乱，导致胃肠蠕动减弱以及消化道血流、内分泌紊乱，还有FD患者有迷走和交感神经传导障碍，迷走神经张力减低及传导障碍可引起胃底容受性舒张下降及空腹和餐后胃窦运动降低。多巴胺可有效地抑制食管蠕动、食管下括约肌张力、胃张力、胃蠕动、胃窦十二指肠协调运动。据文献研究报道FD在消化专科中占60%～70%[1],且随着我国经济的快速发展和人民生活水平的提高，生活节奏加快，社会竞争压力增加FD的发病有升高的趋势。因此一种安全可靠，且疗效显著的产品为市场与患者所急需。苹果酸氯波必利片是一种高选择性的DA2受体拮抗剂药物，氯波必利是一种强效的胃肠道动力药，主要用于因胃排空延缓、胃食管反流、胃炎、食道炎所引起的上腹饱胀、疼痛、恶心、呕吐、嗳气、反酸、食欲不振、消化不良及便秘，糖尿病性胃轻瘫和恶心呕吐时的对症治疗。与其它促进胃动力用药相比，该药不产生神经和精神方面的不良反应，与其它药物联合使用时一般不会发生相互作用，是一种新型的安全、有效的治疗药物，是目前治疗胃肠动力紊乱的首选主要药物。参考文献：1、李增烈.消化不良祥的临床流行病学[J].中国实用内科杂志,1995,15(1):5.2、中华医学会消化病学分会胃肠动力学组．我国消化不良的诊治漉程和指南[J]．中华消化杂志.2000.4.264~265．2）关键技术：（1）酰胺化反应条件的精准控制；（2）氯波必利的提纯技术；（3）制剂工艺中主原料药混合的均匀度；3）创新点：1创新性的原料药合成工艺，提高产品含量及质量，研究避免有毒物质的产生，简化操作使其更适应于规模化大生产；【所属学科：有机药物化学】A、在缩合反应中创造性的使用咪唑类催化剂，大大提高羧酸的活性，室温可以直接反应，反应条件温和，反应体系干净，收率和转化率高，且反应完后，未反应的催化剂通过水洗即可与氯波必利粗品完全分离，操作简单、环保。改变了羧酸先与氯化亚砜反应生成酰氯后再进行综合反应的工艺，避免二氧化硫及氯化氢等高污物的产生，也避免使用有毒物质氯甲酸乙酯，简化了操作，改善了环境；B、在甲基化反应中，采用无毒的碳酸二甲酯替代剧毒的硫酸二9甲酯，改善了生产操作环境，同时减少了污染物的排放，有利于清洁生产。C、通过对氨基哌啶的定位保护，增加了关键中间体1-苄基-4-氨基哌啶的合成选择性，原料药产品收率提高10%，含量达99.5%以上。2采用新的混合方法，在规格为0.68mg的片剂生产中将原料药混合均匀，提高了产品的含量均匀度；【所属学科：药剂学片剂】3采用独特的处方及工艺，通过不同辅料与苹果酸氯波必利的相容性试验，顺利革除了氯波必利片在贮存中的不稳定现象；【所属学科：药剂学片剂】4苹果酸氯波必利为第三代全胃肠动力药，能全面激活胃肠动力，同时改善胃黏膜血液循环，变身胃肠粘膜保护因子，增强抗溃疡效用；【所属学科：化学药理学】苹果酸氯波必利片为高选择性的苯甲酰胺类多巴胺受体DA2受体拮抗剂，主要作用于肠肌间神经丛节后胆碱能神经元上的多巴胺DA2受体。正常情况下多巴胺的释放，通过一系列神经信号的释放传递到胃肠平滑肌上是起抑制胃肠运动的作用，而氯波必利的作用机制就是阻断多巴胺和多巴胺受体的结合，使得5-HT介导的兴奋性传递被加强，更多的乙酰胆碱ACH得以释放，从而促进胃肠平滑肌的强力收缩蠕动。胃黏膜上的“保护因子”和“攻击因子”是处于动态平衡的一种状态。氯波必利可以通过改善胃黏膜血液循环增加了胃组织细胞的供氧量，进而增进了胃黏膜PGE2的释放和胃壁氨基己糖的合成，有效的增强了胃黏膜屏障的“保护因子”对胃内“攻击因子”（如胃酸、胃蛋白酶、胆盐等）的正性抵抗作用。其卓越的保护因子增强型药理作用可有效的对抗胃溃疡的发生。注：保护因子主要有粘液—HCO3¯¯屏障、氨基己糖、PGE2等。攻击因子主要有胃酸、胃蛋白酶、HP、NSAAIDS、胆盐、刺激性物质等。5能提高CTZ的活动阈值，发挥强效止吐作用，不易通过血脑屏障，副作用小，不影响肝药酶活性，保证联合用药的安全有效。【所属学科：化学药理学】CTZ（延髓呕吐中枢和第死闹事底部的化学感觉器触发区）。存在于CTZ的多巴胺受体对呕吐的介导起正相关作用。氯波必利通过提高CTZ的兴奋阈值而起到中枢止吐的作用。注：该部位位于血脑屏障外。氯波必利不影响肝脏细色素P450酶的活性，对其他药物的代谢没有干扰，药物相互作用少，其葡萄糖醛酸结合的代谢产物大部分经肝肠循环胆汁排泄。4）苹果酸氯波必利片疗效评价与同类产品比较（1）与多潘立酮相比，氯波必利针对胃肠动力疾病的疗效较高。北京友谊医院、武汉协和医院、湖南湘雅医院等多家医院进行临床试验多中心、随机、双盲、开放Ⅱ期临床试验，平行对照药物为多潘立酮。结果显示：双盲对照组中，氯波必利组（95例）的总显效率62.1%，总有效率88.4%，吗丁啉组总显效率57%，总有效率87.5%。两组疗效比较无显著差异（P0.05）。氯波必利开放组治疗（220例）的总显效率69.6%，总有效效率91.4%。B超法对胃液体排空的测定（29例）显示氯波必利有促进液体排空作用29例排空延缓者治疗后20例恢复正常。钡条法测定胃固体排空（20例），19例治疗排空延缓的有14例均有加速。氯波必利治疗胃肠动力性疾病综合疗效比照B超法和钡条法测定胃排空的测定例数有效例数有效率B超法对胃液体排空的测定292482.7%钡条法测定胃固体排空191684.2%氯波必利有头昏、困倦、口干、腹痛等副作用，但程度较轻，与吗丁啉组副作用发生率比较无显著差异。上述结果表明氯波必利是治疗胃动力疾病（非溃疡性消化不良）的有效且安全的药物。（2)氯波必利治疗功能性消化不良，效果佳，廉价，副作用小两组患者均给予雷尼替丁胶囊上海第六制药厂150mg,口服2次/d,在此基础上治疗组加用氯波必利片0.68mg,饭前30min口服3次/d，对照组加用西沙必利西安杨森制药有限公司生产5mg，餐前30min口服3次/d对门诊的患者每周复查1~2次住院患者每天记录一次，均由专科医生详细询问并记录治疗后的变化情况。两组患者均治疗8周，结果显示如下表：摘自刘安详等，氯波必利治疗功能性消化不良74例临床观察.《实用临床医学》，2004年第5卷第6期（3）氯波必利治疗功能性便秘，总有效率高，复发率低。治疗功能性便秘分组治疗：A组（35例）口服A组为联合治疗组，35例，口服氯波比利0．68mg／次，2次/d，早晚餐前30rain服用，丽珠肠乐2粒／次，2次／d(丽珠制药公司，0．5亿双歧杆菌／粒)；B组32例，口服丽珠肠乐2次/d；疗程均为4周。4周后统计治疗效果，不良反应及停药2个月后治疗有效率回访，作对比分析。结果显示：治疗4周后各组有效率见下表，A组（有效率88.6%）与B组（有效率53.1%）比较差异有统计学意义(P0．05)。复发率治疗4周后对有效者再随访2个月，联合治疗组A组复发10例(32．2％)，B组复发10例(58．8％)。A组（复发率32.2%）与B组（58.8）复发率比较差异有统计学意义(P0．05)。摘自郑和贵等，氯波必利联合丽珠肠乐治疗功能性便秘的疗效观察。《临床合理用药》，2008第11月1卷第2期（4）氯波必利联合应用抗抑郁药治疗功能性消化不良效果显著FD不是单纯的胃肠动力障碍性疾病，而是与中枢神经系统密切相关，国内外研究表明，87％FD患者心理障碍，往往有抑郁、焦虑、疑病症等情绪障碍。近年研究表明，FD脑肠轴功能的异常通过多种途径导致胃肠道症状发生，提示可在不同层面调整脑肠轴功能，进而改善消化不良症状。三环类抑郁药用于FD的治疗早有报道。因此两药联合应用，可改善患者紧张、焦虑、失眠等症状，增加胃动力，促进胃排空，缓解腹胀、腹痛、反酸、暖气、恶心等症状。氯波必利为高选择性的多巴胺受体拮抗剂，不通过血脑屏障，不会出现中枢神经系统和锥体外系症状。2．科技局限性苹果酸氯波必利（clebopride,CBP）为全胃肠道动力药,1979年在西班牙首次上市，经日本万有&明治制果进行制剂开发，于1985年首次在日本上市的苯甲酰胺类多巴胺受体拮抗剂。其化学名为N-（1-苄基-4-哌啶基）-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺苹果酸盐，主要作用于胃、小肠使其蠕动增强，改善消化道排空延缓所造成的各种的症状；同时，使胃黏膜的血流量增加，改善了胃黏膜循环，显著增加了胃组织细胞的供氧量，进而增加了胃黏膜PGE2的释放和胃壁氨基已糖的合成，有效的增强了胃黏膜屏障的“保护因子”对胃内（如胃酸、胃蛋白酶、胆盐等）“攻击因子”的正性抵抗作用。临床广泛用于胃食管反流、功能性消化不良、胃轻瘫和恶心呕吐时的对症治疗。其科技局限性主要为药物的不良反应，该药说明书表述其不良反应为偶见口干、头昏、倦怠、乏力、嗜睡、腹泻、腹痛等,停药后即可恢复正常,但随着近年应用增多,陆续出现多例锥体外系不良反应的报道。在中国期刊全文数据库CCNKI、维普中文科技期刊数据库、万方数据库中以“氯波必利”并含“药物不良反应”为主要检索词进行检索。时间确定在1999年1月一2013年2月所有文献，