糖皮质激素在风湿性疾病中的应用-张奉春

糖皮质激素在风湿性疾病中的应用北京协和医院风湿免疫科张奉春教授糖皮质激素的作用机制大剂量糖皮质激素的临床应用－SLE－类风湿性关节炎内容胞浆中的激素受体（cGR）介导GC-GR复合物调节基因转录——经典途径GC-GR复合物介导的非基因作用细胞膜受体(mGR)介导的生化效应大剂量糖皮质激素和低亲和力受体糖皮质激素的作用机制GG/GR/GREG/GRmRNA蛋白（激素诱导产生）抑制MAP激酶影响转录炎症刺激（如脂多糖、IL-1、TNF）激活的转录因子蛋白激酶mRNA炎症反应蛋白稳定作用胞浆cGR介导的经典途径成年人每天给予100~200mg的强的松时，其体内的CG受体即可被全部占领临床实践表明，在超过饱和浓度之后，GC仍可产生额外的快速而显著的抗炎和免疫抑制作用问题是：cGR在未与GC结合时，与HSP90等胞浆蛋白结合以复合物的形式存在于细胞浆中这些胞浆蛋白就可能包括了丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号转导通路中的一些激酶这些激酶启动的下游事件包括磷酸化lipocortin-1，改变其在胞内的分布，从而抑制cPLA，合成花生四烯酸受体介导的非基因作用大剂量的GC还可以通过类似的机制快速活化内皮NO合酶（eNOS），促进NO的合成，起到扩张血管、减轻缺血损伤及抗炎的作用Acutecardiovascularprotectiveeffectsofcorticosteroidsaremediatedbynon-transcriptionalactivationofendothelialnitricoxidesynthase.NatMed2002;8(5):473-9受体介导的非基因作用受体介导的基因转录调节作用：起效需要一定时间，至少需要数小时到数天GC-GR复合物介导的非基因作用：快速起效,数秒到数分钟即发挥抗炎和免疫抑制作用受体介导的非基因作用研究表明：除了胞浆中存在GC的特异性受体cGR之外，细胞膜上同样存在相应的受体mGR在人类淋巴瘤细胞、S49鼠淋巴瘤细胞上也发现了mGR对其结构和功能的研究尚在进行之中，可能与GC诱导淋巴细胞的凋亡有关Plasmamembrane-residentglucocorticoidreceptorsinrodentlymphomaandhumanleukemiamodels.Steroids.1999Jan-Feb;64(1-2):107-19；ImmunoaffinityisolationofnativemembraneglucocorticoidreceptorfromS-49++lymphomacells:biochemicalcharacterizationandinteractionwithHsp70andHsp90.Endocrine.1999Jun;10(3):271-80细胞膜上的糖皮质激素受体mGR用LPS激活后的单核细胞的mGR阳性率明显上升，为57.9%。而在类风湿关节炎活动期患者的单核细胞上，mGR阳性率也明显高于正常人据此作者推测mGR可能与机体的炎性反应及某些自身免疫性疾病的发病有关Membraneglucocorticoidreceptors(mGR)areexpressedinnormalhumanperipheralbloodmononuclearcellsandup-regulatedafterinvitrostimulationandinpatientswithrheumatoidarthritis.FASEBJ.2004;18:70-80细胞膜上的糖皮质激素受体mGR激素与其相应细胞膜受体mGR结合后，通过第二信使（Ca2+、IP3、cAMP、PKC等）介导的信号转导通路，启动一系列与基因调节相关或不相关的胞内效应Nongenomicactionsofsteroidhormones.NatureReviewsMolecularCellBiology.2003;4:46-55细胞膜介导的生化效应大剂量GC快速起效的生化效应胞浆中Ca2+浓度的升高是淋巴细胞活化和功能维持的核心因素大剂量GC可以使Ca2+浓度迅速降低，从而阻断淋巴细胞的活化，抑制炎性过程的进展这可能正是大剂量糖皮质激素快速起效的主要作用机制FrankButtgereit研究小组于1998年提出了一项新的假说认为大剂量糖皮质激素冲击治疗时，短期内即产生显著疗效的机制为：大量的GC溶解于细胞膜、线粒体膜等双层脂质膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，抑制Ca2+离子的跨膜转运，降低胞浆中Ca2+浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持这个假说已为许多后续研究所证实Anewhypothesisofmodularglucocorticoidactions.Steriodtreatmentofrheumaticdiseasesrevisted.ArthritisRheum1998;41:761-7大剂量GC快速起效的生化效应研究背景生理及应激浓度GC的作用由GRH介导(GRH的Kd为10-810-9M)病理情况下(如创伤、休克、多脏器功能衰竭等)GRH减少，靶细胞对GC反应性降低。但临床大剂量GC冲击治疗往往有效大剂量糖皮质激素和低亲和力受体•当TA浓度100nmol/L时，特异结合有饱和趋势；当TA浓度100nmol/L时，特异结合又有显著增加•Scatchard图呈上凹曲线，可分解为高、低亲合力两类结合部位大鼠肝胞液存在低亲和力糖皮质激素结合位点危重病人往往存在GR功能不全危重病人常见的是GR功能不全，而不是GC大量缺乏GR严重减少降至低于正常一半时，须通过GRL才能满足机体的需要，血浆GC应达到10-6mol/L数量级，因此须给予大剂量GC糖皮质激素的作用机制－大剂量糖皮质激素与低亲和力受体大剂量糖皮质激素的临床应用－SLE－类风湿性关节炎内容生理作用：内源性糖皮质激素的替代物药理作用：严重感染和炎症休克炎性风湿性疾病过敏血液病等糖皮质激素的临床应用应用IVMEP的炎性风湿性疾病包括：系统性红斑狼疮系统性血管炎肌炎/皮肌炎类风湿关节炎炎性风湿性疾病小剂量：强的松15mg·d－1以下中剂量：强的松30mg·d－1大剂量：强的松大于40mg·d－1冲击疗法：甲基强的松龙1g·d－1，静脉滴注，连用3天糖皮质激素的用量大剂量糖皮质激素冲击疗法1970年，广泛应用于异体肾移植患者，以抑制急性排斥反应后应用于SLE或血管炎严重并发症一般使用甲基强的松龙（MEP）MEP1g/d×3d，临床反应可持续4～12周大剂量糖皮质激素在SLE中的应用文献回顾检索1966-2004年PubMed关于IVMEP应用于SLE的文献SLE静脉冲击(IV)MEP适应征适用于有器官和/或危及生命临床表现的SLE，如：神经－精神狼疮肺出血严重血液疾患心肌病变血管炎急性肾功能损害等SLEMP冲击治疗LN8例每月1g疗程1年23例---疗效有显著差异SouthMedJ.1989；82：321-723例冲击缓解6m,19例1y,最长13y8例对照无缓解PolArchMedWewn.1993；89：7-15SLEIVMEP快速抑制免疫和炎症反应(1)一项双盲、安慰剂对照研究，25例活动性SLE患者在常规接受口服强的松的基础上应用IVMEP冲击治疗，随访6个月与安慰剂组相比，IVMEP冲击后前2周全身症状明显改善，但1月后即无差别；治疗组低补体血症快速缓解，其他实验室指标无差别Adoubleblind,placebocontrolledtrialofintravenousmethylprednisoloneinsystemiclupuserythematosus.AnnRheumDis.1988;47:496SLEIVMEP快速抑制免疫和炎症反应(2)不良反应轻微，两组间发生率无差别结论:IVMEP在常规口服激素剂量的基础上抑制活动性SLE的免疫和炎症反应，相对安全，但作用不持久Adoubleblind,placebocontrolledtrialofintravenousmethylprednisoloneinsystemiclupuserythematosus.AnnRheumDis.1988;47:496SLEMEP冲击治疗的不良反应冲击治疗一般是安全的严重的副作用包括致死性心律失常面红、血压轻微升高、头痛、高血糖相对多见骨无血管性坏死可见SLEMEP及CTX静脉冲击联合治疗血管炎8例血管炎患者，外周神经系统受累接受MEP1g/d/3d+CTX1g/1d5例病情改善，2例无变化，1例死亡在病程短、接受3-4次冲击治疗的患者疗效好Intravenoustherapywithmethylprednisoloneandcyclophosphamideinvasculitisofperipheralnervoussystem.Evaluationof8patients.ArqNeuropsiquiatr.1998;56:274SLE结论－IVMEP在SLE中的疗效IVMEP具有明显的抗炎症和免疫抑制作用静脉冲击MEP会快速抑制SLE患者的免疫反应，在2周内临床症状改善、抗dsDNA下降、C3水平回升这些作用在临床试验中被证实对SLE，尤其LN有效SLE结论－安全性IVMEP出现的不良反应：大多数为感染低白蛋白血症的患者发生严重感染的风险大标准用法1g/d×3d可引起严重感染并发症Intravenouspulsesofmethypredisoloneforsystemiclupuserythematosus.SeminArthritisRheum.2003;32:370SLE糖皮质激素在RA中的应用改变/增加DMARDs起用MTXMTX其他单一DMARD联合用药MTX反应欠佳联合用药其他单剂生物制剂单剂联合用药早期确定RA的诊断记录疾病活动指标评估预后病人教育3个月内开始DMARDs视情况使用NSAIDs可局部或口服小剂量激素≤10mg理疗/体疗定期评估疾病活动性2002年ACR修订的RA治疗指南疗效好病情改善疗效差(≥3个月)多种DMARD治疗失败症状性或结构性关节破坏手术强的松10mg／d或等效的其他GCs迅速减轻多数患者的关节炎急性发作可用于伴有器官受累者中华医学会风湿病学分会（2003年）小剂量激素组未用激素组中大剂量或剂量不详组28.7%12.8%58.5%国内RA患者激素应用情况统计历史回顾(1)上个世纪50年代，糖皮质激素被大量应用于治疗RA，但长期20mg-40mg/d可引起严重的不良反应，此后受到了冷落80年代，作用再次被重新评价RA历史回顾(2)1995年，Kirwan认为泼尼松7.5mg/d对于早期活动性RA，可作为辅助性治疗手段，能延缓关节破坏的放射学进程，具有疾病控制作用2002年，ACR大会上展开了对治疗RA是否应用糖皮质激素的争议Theeffectofglucocorticoidsonjointdestructioninrheumatoidarthritis.TheArthritisandRheumatismCouncilLow-DoseGlucocorticoidStudyGroup.NEnglJMed.1995;333:142RA小剂量泼尼松治疗RA安全、有效治疗RA每天剂量不应超过10mg/d小剂量泼尼松能缓解RA的症状并具有疾病控制作用与其他DMARD合用建议同时服用钙剂和维生素D，并用双能X线吸收法（DEXA）监测骨密度RA早期、大剂量、短期使用糖皮质激素一些学者主张糖皮质激素应早期、大剂量和短期使用：1997年Boers等研究表明泼尼松最初剂量为60mg/d，在6周内6次减量至7.5mg/d维持至28周后开始减量，35周时停用疗效明显、快且显著改善多数症状较重的早期活动性RA患者RARandomisedco