药物化学---硝苯地平

离子通道的种类及其研究现状钙离子通道钠离子通道钾离子通道氯离子通道······钙通道及其有关药物研究得最成熟钙通道阻滞剂类药物的分类1.选择性钙通道阻滞剂①二氢吡啶类:硝苯地平②苯烷胺类:维拉帕米③苯并硫氮卓类:地尔硫卓2.非选择性钙通道阻滞剂④氟桂利嗪类:桂利嗪⑤普尼拉明类:普尼拉明硝苯地平Nifedipine(代表药物）HNOOOONO2二氢吡啶类化合物化学名1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylesterHNOOOONO214252Nifedipine的发现1882Hantzsch合成二氢吡啶衍生物吡啶合成的中间体1940s发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH的氢转移作用1960s发现钙离子通道的作用机制1970s发现二氢吡啶药物HNOOOONO214252Nifedipine理化性质光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物HNOOOONO2NOOOONONOOOONO2光[O]Nifedipine体内代谢口服经胃肠道吸收完全，1~2h内达到血药浓度最大峰值有效作用时间持续12h经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性代谢的化学过程HNOOOONO2NOOHOONO2NOOOONO2NOONO2OONOOHOONO2OH[O]-2HNifedipine临床用途扩血管作用强，不抑制心脏适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）也用于重症高血压心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等可与b-受体阻滞剂、强心甙合用。本品无抗心律失常作用。Nifedipine的合成HNOOOONO2NO2O+2+NH4OHCH3OHHNOOOONO2OOO对称结构Hantzsch反应二氢吡啶类药物的研究方向更高的血管选择性针对某些特定部位的血管系统，增加血流量如冠状血管，脑血管减少迅速降压和交感激活的副作用改善增强其抗动脉粥样硬化作用其它二氢吡啶类钙通道阻滞剂尼莫地平（Nimodipine):脑血管扩张药，用于蛛网膜下出血症尼群地平（Nitrendipine):血管扩张型抗高血亚药HNOOOOONO2HNOOOONO2其它二氢吡啶类钙通道阻滞剂氨氯地平（Amlodipine）：半衰期30h,用于高血压或稳定型心绞痛（5mg/日）左氨氯地平（Levamlodipine）：用其苯磺酸盐，不良反应较轻（2.5mg/日）HNOOOOClONH2二氢吡啶类药物立体结构X-射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎相互垂直吡啶环上3,5-取代基若不同，则C4为手性碳HNOOONO2O12345HNHRNifedipine的X-射线衍射结构二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系HNOOOONO2邻、间位有吸电子基团时活性较佳，对位取代活性下降3，5位取代酯基不同，为手性中心，酯基大小对活性影响不大，但不对称酯基影响作用部位为活性必需，变成吡啶环或六氢吡啶环活性消失为活性必需，若为乙酰基或氰基活性降低，若为硝基则激活钙通道取代基与活性关系依次为（增加）：H甲基环烷基苯基或取代苯基激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有稳定开放钙通道的作用诱发钙离子流动，增加心脏收缩力HNNO2OOFFFHNOOOOOFFFHNNO2OONONBayK8644PN202791CGP28392光学异构体的作用不同BayK8644和PN202791S-体钙通道的激活剂R-体阻滞剂其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象如苯烷胺类、苯并硫氮卓类HNNO2OOFFFHNOOOOOFFFBayK8644PN202791