药物在体内的过程

第二章药物在体内的过程和药代动力学主要研究机体对药物的影响，即药物进入机体后的体内过程，就是机体对药物的处置过程。吸收(absorption)-------drug’s转运分布(distribution)-----drug’s转运代谢(metabolism)------drug’s转化排泄(excretion)--------drug’s转运ADME系统------全部和膜的转运有关上述四个过程，也就是药物的转运和转化。随着用药后时间的推移，药物在体内的量尤其是在血浆中的浓度会发生改变----时量（浓）关系，研究时间浓度的变化就是药动学的内容，主要用数学公式、图表来解释，是一门新学科。药物的转运药物的体内过程药动学的基本概念药物的转运被动转运(Passivetransport)1概念：从高浓度低浓度侧扩散，以浓度梯度作为动力2特点:a.高低浓度b.不耗能c.不需要载体d.无饱和限速e.无竞争抑制药物大多数是以此方式进行转运---单纯扩散3影响被动转运的因素:a.脂溶性：脂溶性大易通过细胞膜b.分子量：小分子药物易通过细胞膜c.解离度：药物的极性高，则解离度大，脂溶性小，离子化的形式不易通过细胞膜。说明:i)pKa的含义当解离和不解离的药物相等时，即当药物解离一半时，溶液的pH是该药的pKa，每个药物都有自己的pKa值。ii)转化为公式=10pH-pKa（弱酸性）解离型非解离型可见pH和pKa的算数差变化，会导致解离与不解离药物浓度差的指数级变化，所以pH值的微小变动将显著影响药物的解离和转运。主动转运（Activetransport）特点:1.逆浓度差2.消耗能量3.需要载体4.饱和限速5.竞争抑制主动转运可使药物集中在某一器官或组织药物的体内过程吸收（Absorption）1概念:从用药部位进入血循环的过程大多数药是以被动方式吸收iv.不存在吸收相吸收快------显效快吸收多------作用强2影响药物吸收的因素：a.理化性质:如脂溶性、分子量b.给药途径i)口服：方便但有明显的首过消除ii)舌下、直肠iii)吸入：起效迅速iv)注射:肌肉注射(im)----可应用较大剂量静脉注射(iv)----起效迅速腹膜内注射(ip)----起效快但常用于实验动物v)局部用药：皮肤、点眼给药途径与吸收速度的快慢吸入舌下、直肠肌内皮下口服皮肤首关消除（第一关卡效应）First-passelimination(First-passeffect):口服药物在胃肠道吸收进入毛细血管，然后进入肝门静脉，此时药物浓度很高，到肝脏后有些药物被代谢、灭活，再进入血循环，此时血药浓度下降，称为首关消除。c.其他因素i)药物方面:剂型ii)机体方面:口服时与胃排空速度、蠕动快慢有关注射时与注射部位血管多少有关d.生物利用度(Bioavailability,F)生物利用度是机体吸收进入血循环的药量与给药剂量的比值F=吸收入血循环的药量给药量×100%药物与血浆蛋白的结合主要与血浆中的白蛋白结合特点：1)结合型和游离型处于动态平衡中2)结合型药物暂时失去药理活性，不被代谢，成为药物在体内的储存库，所以作用持续时间长3)有饱和现象4)有竞争抑制分布（Distribution）1概念：药物吸收入血后从血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程2特点：a.是药物消除的方式之一，大多为被动转运方式b.药物的分布不均匀、不同步c.如果是主动转运方式则药物可集中在某一特定器官3决定药物在体内分布的因素a.理化特性：脂溶性、分子大小、与组织的亲和力等b.局部器官的血流量c.细胞膜屏障血脑屏障胎盘屏障d.体液pH值药物的转化（Biotransformation）1概念：药物在生物体内所发生的化学结构的改变，也称生物转化、药物代谢2转化的结果：1）失活:使药理活性下降或消失，使极性增加易于排出，是药物从机体消除的方式之一2）活化:a.前体激活：如无活性的前体物质L-左旋多巴转化为具有活性的多巴胺b.代谢激活：母体和转化物均有活性从此角度看，把生物转化称为“解毒”是不确切的3转化的方式氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)、结合(conjugation)4转化的酶a.专一性酶：MAO(单胺氧化酶)AchE(胆碱酯酶)b.非专一性酶：肝药酶：存在于肝细胞内质网中，为肝微粒体混合功能酶系统，该系统中主要的酶是细胞色素P-450特点：1)专一性差2)活性较低，单位时间内代谢底物量少3)个体差异大4)可被某些药物诱生而增加活性----酶诱导剂5)可被某些药物抑制使酶活性减弱----酶抑制剂排泄（Excretion）概念：药物的原形或代谢产物排出体外的过程，是药物作用彻底清除的过程，大多数以被动转运方式排泄.排泄途径：1肾脏----最主要的排泄器官1)过程：肾小球滤过肾小管分泌2)某些药以原形或活性代谢产物排泄，在泌尿系统浓度较高，可治疗泌尿系感染，如链霉素3)肾功能低下时使排泄变慢，易引起蓄积中毒，所以要改变给药间隔时间或剂量2胆汁排泄某些药经胆汁分泌可治疗胆道感染，如红霉素、利福平肝肠循环(Enterohepaticcirculation)有些药物经肝脏排入胆汁，再随胆汁进入肠中，进入肠中的药可部分地被重吸收，称为肝肠循环。进入肝肠循环的药排泄变慢，作用时间延长。3其他排泄途径1)乳腺2)唾液腺、汗腺3)肺：挥发性药物，如乙醚药动学的基本概念1时量曲线用药后，由于药物的体内过程，可使药物在血浆的浓度（量）随着时间（时）的推移而发生变化，这种变化可以浓度（或对数浓度）为纵坐标和以时间为横坐标作图，即为时量曲线(time-concentrationcurve)潜伏期:用药开始到发生疗效的时间持续期:药物维持基本疗效的时间残效期:药物浓度降至有效浓度以下，但未完全消除，此期反复用药易蓄积中毒。两个水平-----中毒浓度，有效浓度三个时程-----潜伏期，持续期，残效期两个点-----起效，峰值2药物的消除动力学C:原始浓度一级动力学消除dcdt－KC=1)一级动力学消除（线性动力学）特点：a.单位时间内消除的药量与血中药物浓度成正比，消除的量不恒定；b.有恒定的t1/2，为等比消除，即消除速率不变；c.纵坐标取对数时，时量关系消除呈直线；d.大多数药属此类型消除。一级动力学消除体内转运的能力非常大，大于药物浓度，按一级动力学消除的药物，用量增至中毒也不会超过其消除能力。2)零级动力学消除公式：特点：a.单位时间内消除的药量恒定，不变，与血药浓度无关，为定量转运，以最大消除量进行消除；dcdt－K=b.t1/2不恒定，可以随着给药量而改变；c.消除曲线是直线，当纵坐标取对数浓度时则变为曲线。零级动力学消除能力有限，药物浓度超过了消除能力，属主动转运，需能量和载体，少数药物属零级动力学消除。3转运速率常数及消除速率常数dc/dt=-KCK为转运速率常数(零级动力学消除时，K即为Vmax)K是药动学中的一项重要参数，它并不随时间而发生变化，在消除相时，K则为消除速率常数。4半衰期(t1/2)概念:血浆中药物浓度下降一半所需时间，即药物消除一半时所用的时间，是药动学的又一重要参数。=----一级动力学消除t1/2Kt1/2=0.5C0K----零级动力学消除0.693一般来说，按一级动力学消除的药物，一次用药后经过5个半衰期后可认为体内药量基本消除；如果隔一个t1/2用药一次，则经过5(4～6)个t1/2体内药量达稳态。5房室模型（compartmentmodel）根据药代动力学特性，将房室模型分为一房室模型、二房室模型和多房室模型。1)一房室模型:K值是一致的药物一经进入血液循环，即均匀分布至全身，不再分布，因此把整个身体视为一个房室模型。2)二房室模型是把身体分为二个房室，中央室和周边室，中央室是药物首先进入的区域，即这些区域的Ｋ值相同，从解剖生理学看，大多为血管丰富，血流通畅的器官、组织；周边室一般为血管较少，血流缓慢的组织，药物进入这些组织比较慢。TimePlasmaConcentration0123456110100100010000C0DistributionequilibriumEliminationonlyDistributionandElimination6表观分布容积(Vd)是按照血药浓度推算体内药物总量在理论上应占有的体液容积。A:体内药量,mgC:血药浓度,mg/LAVd=C(LorL/Kg)Vd值的意义:1)进行血药浓度与药量的换算；2)可推测药物在体内的分布情况以一70Kg体重的人为例，总体液大约为42L5L血浆中10～20L细胞外液40L全身体液100L某一器官或组织7多次用药后的时量（浓）关系1)连续多次用药，只要剂量和用药间隔时间不变，经过该药的5个t1/2(4～6)后,体内药量接近坪值即稳态血药浓度（Css）,此时给药的速度与消除速度达平衡。2)分次给药时，血药浓度有波动，有峰值（Cssmax）和谷值（Cssmin）。单位时间内给药量不变，间隔越小，给药次数越多则波动越小，平均稳态浓度不变；3)单位时间内用药总量不变，达坪时间和用药间隔及用药剂量无关，间隔不变时，剂量增加则Css增加，但达坪值的时间不变，都是4~6个t1/2；4)为使血药浓度迅速达到坪值，可在首次剂量给予负荷剂量即Cssmax。如果服药间隔与药物的t1/2接近,则首次倍量可立即达坪值。8负荷剂量（Loadingdose）为了使血药浓度迅速达到Css，可在常规给药前应用一次负荷剂量的药物，即Css。如果服药间隔时间与其t1/2相近似时，其负荷剂量为常规剂量的一倍，此即通常所说的“首剂倍量”。ConstantRateofAdministration(i.v.)公式：1.44×D×F×Ass=t1/2τCss=1.44×D×F×t1/2τVd