雷替曲塞在消化肿瘤的应用--珠海2013-10-19

雷替曲塞在消化道肿瘤中的应用广东省人民医院肿瘤中心马冬1.对5Fu耐药之后，是否有取代的药物？2.对5Fu引起的致命性心脏毒性，是否有取代的药物？3.对老年人或PS差的患者，是否有低毒性的化疗药物？5Fu是晚期消化系统肿瘤化疗的基石（多中心前瞻性III期V308）FOLFIRIFOLFOX6TournigandCetal,JClinOnc2004随机入组FOLFOX6FOLFIRI直至进展A组B组直至进展直至进展直至进展伊立替康与奥沙利铂的序贯治疗ArmAArmBpvalueFOLFIRIFOLFOXFOLFOXFOLFIRI(n=109)(n=81)(n=111)(n=69)中位疗程数（周期）13(1-43)8(2-23)12(1-38)6(1-33)缓解率56%15%*54%4%**P=0.05一线无进展生存期(月)8.58.00.26二线无进展生存期(月)4.22.50.003接受二线化疗的比例74％62％NA总进展时间（月）14.211.80.64总生存期（月）21.520.60.99可切除率9%22%0.02Tournigandetal.JClinOncol.2004;22:229-237伊立替康与奥沙利铂的序贯治疗晚期大肠癌的方案由什么决定？氟尿嘧啶类药物虽然仍是基石，但：一线标准的含氟尿嘧啶类联合化疗方案有效率只有45~55%，现有的手段如药物基因检测、体外药敏仍无法筛选原发耐药患者二线、三线的有效率更低，两药联合化疗方案在二线有效率5~15%，是否出现继发性耐药无法判断氟尿嘧啶类治疗相关毒性结直肠癌化疗药物的作用机制TS（胸苷酸合成酶）嘧啶结合部位叶酸结合部位氟脱氧尿苷酸雷替曲塞谷氨酸盐雷替曲塞（Raltitrexed）雷替曲塞：喹唑啉叶酸盐类似物，属于抗代谢类抗肿瘤药物雷替曲塞通过细胞膜还原型叶酸甲氨蝶呤载体被细胞主动摄取，而后在细胞内被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物，该化合物通过抑制胸苷酸合成酶活性，从而抑制细胞DNA的合成，并且该化合物能在细胞内潴留，长时间的发挥抗肿瘤作用。作用机制：雷替曲塞与5-Fu区别5-氟尿嘧啶雷替曲塞代谢途径细胞外代谢细胞内代谢作用方式作用于DNA/RNA作用于DNA半衰期5-10min198h持续用药时间110-120h15min体外结直肠癌瘤株试验—雷替曲塞对结直肠癌细胞系的抑制作用强于氟尿嘧啶IC50长期给药80nmol/L1.3～3.9nmol/LIC50短期给药150000nmol/L80nmol/L雷替曲塞的I/II期临床研究早期国际大样本随机临床研究(晚期结直肠癌)Study2CRaltitrexedVs5-FUStudy3Study10Study124项临床研究支持雷替曲塞用于晚期结直肠癌Maturestudyresultsforraltitrexed，BritishJournalofCancer(1998)雷替曲塞单药一线治疗转移性结直肠癌的Ⅱ期临床试验欧洲、澳洲、南非的15个中心N=177转移灶未治，5%接受过辅助化疗雷替曲塞3mg/m2,推注15分钟，每3周重复CR+PR:26%(95%CI:19—33%)中位生存时间：11.2月(95%CI:9.6—13.1月)雷替曲塞单药一线治疗转移性结直肠癌的Ⅲ期临床试验试验3(Cunningham,1996)地区：欧洲南非大洋洲N=439治疗组：雷替3mg/m2,15’iv,×1对照组：5Fu425mg/m2,iv,×5叶酸20mg/m2,×5每4—5周重复试验10(Cunningham,1996)N=427治疗组：雷替3mg/m2,15’iv,×1雷替4mg/m2,15’iv,×1对照组：5Fu425mg/m2,iv,×5叶酸20mg/m2,×5每4—5周重复试验12(Pazdur1996)地区：欧洲南非大洋洲N=495治疗组：雷替3mg/m2,15’iv,×1对照组：5Fu400mg/m2,iv,×5叶酸200mg/m2,×5每4周重复雷替曲塞单药与5-FU/LV等效，毒副反应低ap=0.48,bp=0.896,cp=0.896,dp=0.42,ep=0.158,fp=0.197Therapy=化疗方案，CR+PR=客观有效率，MedianSurvival=中位生存期(月)；Raltitrexed=雷替曲塞，LDLV=低剂量亚叶酸钙，HDLV=高剂量亚叶酸钙D.Cunningham.BritishJoumalofCancer(1998)77(Supplement2),15-21ap0.001D.Cunningham.BritishJoumalofCancer(1998)77(Supplement2),15-21雷替曲塞单药与5-FU/LV等效，毒副反应低雷替曲塞联合方案？雷替曲塞奥沙利铂伊立替康5-Fu雷替曲塞联合奥沙利铂ItalianGroupfortheStudyofGastrointestinalTractCarcinomas(GISCAD)Ⅱ期试验N=58意大利13个中心雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1,奥沙利铂：100mg/m2,d1每3周重复，直到进展结果：客观缓解率：50%(CR3+PR26)中位生存期：＞9m中位无进展生存期：6.5mⅢ/Ⅳ度不良反应：粒细胞减少17%、转氨酶升高17%、乏力16%、神经毒性10%、腹泻7%雷替曲塞联合伊力替康Ⅱ期试验N=91西班牙初治的转移性结直肠癌方案：伊立替康：350mg/m2,d1，30分钟静滴30分钟后雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1,每3周重复，直到进展结果：客观缓解率：34%(CR5+PR23)中位生存期：15.6m中位无进展生存期：11.1mⅢ/Ⅳ度不良反应：腹泻15%、恶心呕吐4%、转氨酶升高7%、乏力3%、口腔炎2%、发热性粒缺3%、贫血6%雷替曲塞联合方案（Ⅱ期临床研究）作者期别病例数方案ORRmTTP/PFSmOSScheithauerW(2001)Ⅱ42R3mg/m2+L-OHP130mg/m247.6%9.0m＞14.5mSeitzJF(2002)Ⅱ71R3mg/m2+L-OHP130mg/m254%6.2m14.6mCarnaghiC(2002)Ⅱ46R2.6mg/m2+IRI350mg/m246%27W57WFeliuJ(2005)随机Ⅱ94R3mg/m2+L-OHP130mg/m2+IRI350mg/m246%(o)34%(I)8.2m(o)8.8m(I)14m生存率69%(o)59%(I)MarounJA(2006)Ⅰ/Ⅱ31R+L-OHP+IRI(2.75+100+220mg/m2)50%7.3m16.6mRR：客观有效率，G3-4：3、4度不良反应2005ASCORALOX与FOLFOX4一线治疗mCRC一项多中心随机Ⅱ期临床试验的结果C.Grávalos,etal.JournalofClinicalOncology,2005ASCOAnnualMeetingProceedings.Vol23,No.16S,PartIofII(June1Supplement),2005:3563P=0.3P=0.9P0.0011结论：雷替曲塞联合奥沙利铂（RALOX）与氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合奥沙利铂（FOLFOX4）一线治疗结直肠癌等效，毒副反应低，减少50%住院时间2005ASCORALOX与FOLFOX4一线治疗mCRC一项多中心随机Ⅱ期临床试验的结果C.Grávalos,etal.JournalofClinicalOncology,2005ASCOAnnualMeetingProceedings.Vol23,No.16S,PartIofII(June1Supplement),2005:3563CristinaG,etal.ClinTranslOncol.2012,14(8):606-12TOMOX与FOLFOX4一线治疗mCRC随机Ⅱ期临床试验结果结论：雷替曲塞联合奥沙利铂一线治疗mCRC与5Fu等效（ORR显著优于5Fu），不良反应优于5FU。TOMOX与FOLFOX4一线治疗mCRC随机Ⅱ期临床试验结果CristinaG,etal.ClinTranslOncol.2012,14(8):606-12雷替曲塞联合方案:Ⅲ期随机临床实验复发转移的大肠癌n=216R雷替曲塞3mg/m2,ivgtt.15min,21d重复奥沙利铂130mg/m2,ivgtt.2h,21d重复亚叶酸钙200mg/m2,ivgtt.d1-5，21d重复5-Fu375mg/m2,ivgtt.4h,d1-5,21d重复奥沙利铂130mg/m2,ivgtt.d1，21d重复主要疗效指标：肿瘤客观有效率次要疗效指标：疾病控制率、疾病进展时间、总生存期王佳蕾、李进、秦叔逵等。临床肿瘤学杂志，2012,17（1）：6-11雷替曲塞联合奥沙利铂治疗复发转移结直肠癌III临床研究王佳蕾、李进、秦叔逵等。临床肿瘤学杂志，2012,17（1）：6-11客观有效率初治病例中与5Fu/CF等效复治病例中与5Fu相比为优效结果总体mPFS较对照组延长mPFSp=0.0427总体中位生存时间不良事件0%20%40%60%80%100%试验组对照组恶心呕吐腹泻便秘口腔炎中性粒细胞减少III~IV度粒细胞减少性发热贫血III~IV度血小板减少III~IV度感觉神经乏力脱发转氨酶异常III~IV度LDH异常白球比下降P=0.015P=0.002P=0.659P=0.644P=0.210P=0.001P=0.796P=0.669P=0.471P=0.072P=0.269P=0.626P=0.068P=0.269P=0.344P=0.9471.一线雷替曲塞单药或联合化疗，疗效（RR、PFS）不亚于5Fu单药或联合化疗2.雷替曲塞的耐受性更好，III/IV不良反应低于5Fu3.一线FOLFOX或FOLFIRI进展，二线以后治疗中再含5-FU是否合适？一线单药5FU/CF患者，二线单药卡培他滨ORR=0PhaseIIStudyofCapecitabineinPatientsWithFluorouracil-ResistantMetastaticColorectalCarcinoma.JClinOncol2004,22:2078-2083PhaseIIStudyofraltitrexed(Tomudex)inChemotherapy-pretreatedpatientswithadvancedcolorectalcancer.Anti-cancerDrugs1999,10:741-748一线单药5FU/CF患者，二线单药雷替曲塞ORR=18%N=40N=22一线5-FU失败后，二线药物的有效率R.J.Thomas,M.Williams,J.Garcia-Vargas.ClinicalOncology(2003)15:227–232晚期结直肠癌5-FU/LV耐药——雷替曲塞单药二线治疗仍与一线相同的疗效Ⅱ期试验N=36含5Fu或伊力替康方案化疗PS0—2分雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1,奥沙利铂：130mg/m2,2h,d1每3周重复，直到进展雷替曲塞联合奥沙利铂二线治疗转移性肠癌ScheithauerW，AnnOncol2001，12(5):709结果:中位化疗周期数：6客观缓解率：33.3%稳定：47.6%无进展生存时间：24w12个月生存率：63.8%不良反应：3/4度粒减22%；其余轻微。Ⅱ期试验N=525-Fu耐药的转移性结直肠癌伊力替康：350mg/m2,d1，60分钟静滴60分钟后雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1,每3周重复，直到进展结果：中位化疗周期数：6客观缓解率：15.4%(CR1+PR7)中位生存期：11.9m中位无进展生存期：4.6mⅢ/Ⅳ度不良反应：腹泻23.1%、乏力21.2%、恶心呕吐13.4%、粒减17.3%、感染7.7%雷替曲塞联合伊力替康二线治疗转移性肠癌Aparic