海洋天然药物

海洋天然药物第一节概述海洋占地球表面的71%，生物量占地球总生物量的87%，生物种类达20多万种。与人们对陆地植物开发利用相比，目前人们对海洋生物的认识仍相当有限，利用率仅为1%。海洋生物生活在具有一定水压、较到盐浓度、较小温差、有限的溶氧度、有限光照的海水化学缓冲体系中，生长环境与陆地生物迥然不同，海洋生物的新陈代谢、生存繁殖方式、适应机制等方面具有显著的特征。因此，体现在次生代谢产物有着独特的结构。目前，从海洋生物中分离得到的大量结构独特的化合物，表现出各种各样的生理活性。显然，开展海洋天然药物研究经验有重要的理论意义和实际价值。海洋天然药物研究的历史尽管海洋生物这个巨大的宝库早为人们所认识，在传统中药中也有应用海洋生物治疗疾病的历史，但对海洋天然产物的深入研究是从20世纪60年代以后。海豚毒素60年代初海豚毒素结构测定成功，1971年完成其人工合成并对其生理活性进行了深入的研究，该化合物毒性极强，引起动物死亡的最小剂量是0.006ug/g。它是Na离子通道的选择性抑制剂，阻止Na离子进入细胞内，阻断神经和肌肉产生兴奋活动。海豚毒素沙海葵毒素沙海葵毒素毒性极大，致死中量（LD50）62.5mg/kg。具有使血管强烈收缩和使冠状动脉痉挛的作用，也具有抗癌活性。存在于沙海葵属Palythoa腔肠动物机体中刺尾鱼毒素刺尾鱼毒素毒性极为强烈,LD50为0.05μg/kg,是非蛋白毒素中毒性最强的物质,毒性高于沙海葵毒素9倍,比河豚毒素强近200倍。1mg刺尾鱼毒素可以致100万只小鼠于死地。MTX属于典型的钙通道激动剂,可增加细胞膜对Ca2+的通透性,是研究钙通道药理作用特异性工具药。刺尾鱼毒素的分子量达3422,分子式为C164H256O68S2Na2,是目前被发现的最复杂的一个聚醚梯(Polyetherladder)类化合物,它的结构鉴定代表着现代鉴定技术在天然产物化学结构研究中的应用水平。随着回归自然呼声的高涨和人们对海洋生物认识水平的提高，掀起了对海洋天然药物的研究高潮。从70年代以后，已从海藻、海绵、腔肠动物、被囊动物、软体动物、棘皮动物和微生物体内分离得到天然产物达3000多个，其中许多具有抗真菌、抗病毒、止血、抗凝血、抗肿瘤等药理活性。海洋天然药物化学海洋天然产物的研究已成为目前研究的热门课题，每年都有近千篇有关海洋天然产物的文献报道。以研究海洋生物活性物质为中心任务的海洋天然药物化学已经成为天然药物研究中最活跃的分支。海洋天然药物分类海洋天然药物的结构千差万别，新的骨架结构不断被发现，常见的化合物有萜类化合物、甾体化合物、多糖、蛋白质、脂肪烃等化合物及一些海洋生物中特有的结构类型。下面就海洋天然产物结构特殊，生理活性明显的几种类型加以介绍。海洋天然药物分类第二节大环内酯内第三节聚醚类化合物第四节肽类化合物第五节C15乙酸化合物第六节前列腺素类似物第七节海洋天然产物研究实例第二节大环内酯内大环内酯类化合物是海洋生物中常见的一类具有抗肿瘤活性的化合物，结构中含有内酯环，环的大小差别较大，从十元环到六十元环都有。根据结构类型不同可以分为：一、简单大环内酯类二、酯环含有氧环的大环内酯三、多聚内酯类四、其他大环内酯类一、简单大环内酯类这类化合物尽管环的大小各异，但环上仅有-OH或烷基等取代基，多数仅有一个内酯环，为长链脂肪酸形成的内酯。如从海洋软梯动物Aplysiadepilans皮中分离得到的aplyolideA(1)、B(2)、D）3）。为长链多不饱和脂肪酸的内酯。作为动物本身的化学防御物质，该类化合物具有强的毒鱼活性。又如从海洋微生物中分离达到的化合物（-）-macrolactinA(4)、（+）--macrolactinE（5）具有一定的抗病毒活性。二、酯环含有氧环的大环内酯该类大环化合物由于环结构上含有双键、羟基等，在次生代谢过程中氧化、脱水，形成含氧的大环内酯类化合物，氧环的大小有三元氧环、五元氧环、六元氧环等。如从海绵脑Neosiphoniasuperstes中分离得到的细胞毒活性成分sphinnxolide(6)，从海绵TheoneLLswinhoei中分离达到的具有广谱抗肿瘤活性和抗真菌活性的大环内酯化合物SwinholideA(7)、B(8)、C(9)，从扁虫Amphiscolopssp.中分离得到的细胞毒活性物质的amohidinoMelideP(10)、K(11)等均属于大环内酯类化合物，在其环上存在不同大小的含氧环。1atrunculinA从红海海绵(Latrunculiamagnifolia)中分离得到的1atrunculinA(12)有很强的毒鱼作用，是结构中含有S原子的化合物。bryostatin从南加州的海洋无脊椎动物青苔Bugulaneritina中分离得到的一种bryostatin类化合物，为内酯环高度氧化物质，对治疗白血病、淋巴癌、黑色素瘤及其他肿瘤具有奇效.目前已经解明结构的该类化合物达20个，由于该类化合物具有较高的抗肿痛活性和较低的毒性，是较有发展前途的一类抗肿瘤活性物质。bryostatin-1(13)还具有免疫增强、诱导分化、增强其他细胞毒药物活性等作用，已进入II期临床研究。三、多聚内酯类该类化合物属于大环内酯，但酯环上超过一个的酯键存在。如从红藻(Varicosporinaramulosa)中分离得到的celletodiol(14、15)和celletoketol(16),具有一定的抗菌活性。从海洋微生物HypoxylonoceanicumLL-15G256中分离得到的15G256γ（17）和15G256δ（18）同样具有抗真菌活性。四、其他大环内酯类海洋中的大环内酯类化合物是生物活性最广的一类化合物，结构类型也复杂多样，除上述介绍的化合物以外，在海洋天然药物中经常可以见到1、内酯环含有氢化吡喃螺环的化合物2、含有噻唑环的一类内酯3、新型内酯酰胺化合物4、含有硼原于大环内酯化合物1、内酯环含有氢化吡喃螺环的化合物如从海绵Hartioaltum中分离得到的altohyrtinA(19)、B(20)、C(21)，cinactryo1ideA(22)等。这类化合物细胞毒活性高，NCI研究证明该类化合物抗瘤谱特殊，活性高，IC50在0.03nM，是目前发现的细胞毒活性最高的一类。2、thiomycalolideA(23)、B(24)则是含有噻唑环的一类内酯，3、新型内酯酰胺化合物从Ircinia属海绵中分离得到的chondropsinA(25)、73-deoxychondropsinA(26)和chondropsin(27)则是新型内酯酰胺化合物，具有抗细胞增生和较强的细胞毒活性”。ecteinascidin743(ET743)从被囊动物海鞘Ecteinascidiaturbineta中分离得到的ecteinascidin743(ET743)(28)，与一般烷化剂不同，该化合物作用于DNA双螺旋间酌沟槽，与组成DNA的鸟膘吟结合，使DNA构象发生变化，ET743的第三个环又与蛋白质结合，表现出特殊的抗肿瘤作用机理。目前该化合物已进入E期临床试验，对晚期软组织癌症如直肠癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、间皮癌等显示有好的疗效。ET743能够阻止诱导产生MDRl基因，因此，与一般化疗药物比较不易产生多药耐药性。ecteinascidin743(ET743)4、含有硼原于大环内酯化合物此外，从海洋微生物Nostoclinckia中分离到horophycin(29)是含有硼原于大环内酯化合物，对人KB细胞和LoVo肿瘤具有明显的抑制作用。类似的化合物如抗疟霉素(aplysmomycin30)也是从海洋微生物灰色链球菌中分离得到的含有硼原于的化合物。第三节聚醚类化合物聚醚化合物是海洋生物中一类毒性成分，如形成赤潮的涡鞭毛藻Ptychodiscusbrevis分离的毒性成分brevetoxinB(31〕，沿海赤潮可以引起大量鱼类死亡。聚醚类化合物(cigatoxin)从一些泥鳗或其他海藻类(如Gambierdiscustixicue)分离到的西加毒素(cigatoxin)(32)等都属于聚醚类化合物.聚醚类化合物的结构特点聚醚类化合物的特点是结构中含有多个以六元环为主的醚环，醚环间反式骈合．形成骈合后聚醚的同侧为顺式结构，氧原子相间排列，形成一个梯子状结构，又称“聚醚梯”(Po1yetherLader)，聚醚梯上有无规则取代的甲基等。这类化合物极性低，为脂溶性毒素。这些毒性成分能够兴奋钠通道，在16ng／m1浓度即显示毒鱼作用，被贝壳类食用，当人吃了这种贝类后，往往导致中毒。中毒类型往往是神经毒性或胃肠道反应，严重者危及生命。聚醚梯—matitoxin从Gambierdiscustixicus中分离得到的matitoxin(33)是目前分离得到的结构最大的聚醚类化合物，该化合物的结构通过3DNMR技术、化学降解、与已知合成小分子化合物比较并于]993年将结构确定下来。该化合物被认为是目前发现的非蛋白质类毒性最大的化合物之一。matitoxin水溶解性聚醚一类聚醚化合物，同样含有高度氧化的碳链，但仅部分羧基形成醚环，多数羧基游离，与聚醚梯类化合物不同，该类聚醚属于水溶解性聚醚。如岩沙海葵毒素类(34)，该化合物含有129个碳原子，64个子性中心。岩沙海葵毒素大环内酯聚醚有的聚醚类化合物可以首尾相连，形成大环内酯，如扇贝毒素(pectenotoxin2，PTX2)(36)；大环大环有的聚醚局部形成大环，如从海绵(Halichondraiokadai)中分离得到的halichondrinB(37)、isohalichodrinB(38)。聚醚三萜聚醚三萜为红藻和一些海绵中所含有的一类化合物，该类化合物氧化度高，与三萜一样，其生源过程是由角鲨烯衍生而来。化合物auniol(39)，teuriene(40)，intricatetraol(41)等化合物是从红藻(Laurenciaintricatea)中分离得到的聚醚三萜，该类化合物表现出较强的细胞毒活性。化合物sipholenoneB(42)、sipholenol(43)、sipholenoneA(44)则是从海绵Siphonochalinasiphonella中分离得到。这类化合物具有抗结核作用。第四节肽类化合物肽类化合物是另一大类海洋生物中所含有的生理活性物质。由于海洋特殊的环境，组成海洋多肽化合物的氨基酸除常见的氨基酸外，还有大量的特殊氨基酸，如β—氨基异丁酸(45)，L-bailiain(46)，海人酸(α-kalnicacid，47)，软骨藻酸(domoic48)等。有些氨基酸本身具有多种生理活性。β—氨基异丁酸L-bailiain海人酸软骨藻酸海洋肽类化合物常见的有直链肽、环肽等，如从被囊类生物Didemnumrodriguesi中分离到的mindeminesA-F(48—53)为含有胍基的肽，且有的肽合有磺酸基，具有高的水溶解性。dolastatinl0(55)、dolastatin15(56)是从海免(Dolabellaaurichlaria)中分离到的直链肽。目前，dolastatin10已进入临床II期研究，对P388白血病细胞的IC50为0.04ng/ml；从Nostocellipsosporum微生物中分离得到的cynanovirin(57)为一含101个氨基酸的蛋白质，对多种类型的AID5病毒有抑制作用，目前已进入临床研究。msssetolideA(58)和viscosin(59)为从Pseudomoas属的海藻中分离得到的环肽化合物，具有较强的抗结核杆菌活性，MIC分别在5-10和l0-20ug／ml。didemninB(60)是另一个进入临床研究的环肽化合物，从加拉比海藻Trididemnumsolidum中分离得到。从软体动物Elysiarufescens中分离得到的环肽kahalalide(61)对