细菌性(流脑、HIB)疫苗的免疫策略(吴承钢)

细菌性(流脑、HIB)疫苗的免疫策略广东省疾控中心吴承刚2015年6月5日主要内容我国脑膜炎球菌疫苗发展简史对我国目前使用脑膜炎球菌疫苗的评价MPV-A终将被替代MCV替代MPV是科学发展的必然趋势使用MCV-AC/Hib是预防接种的发展方向为什么要使用流脑三联苗对使用MCV-AC/Hib的建议我国流脑疫苗研发简史我国已研发四代流脑疫苗1972年前，曾多次研制MenV，但因效果差或反应大等原因，未应用或未推广使用。1980年，研制成功MPV-A，反应轻微，保护效果＞90%。2000年，MPV-A+C获得生产批准2006年，MPV4和MCV-A+C上市。2014年，AC群脑膜炎球菌（结合）b型流感嗜血杆菌（结合）联合疫苗研发成功（MCV-AC/Hib)主要内容脑膜炎球菌疫苗发展简史对我国目前使用脑膜炎球菌疫苗的评价MPV-A终将被替代MCV替代MPV是科学发展的必然趋势使用MCV-AC/Hib是预防接种的发展方向为什么要使用流脑三联苗对使用MCV-AC/Hib的建议国内目前使用的流脑疫苗目前我国使用的流脑疫苗有三代第二代疫苗：A群脑膜炎球菌多糖疫苗（MPV-A）A+C群脑膜炎球菌多糖疫苗（MPV-AC）A+Ｃ+Ｙ+Ｗ135多糖疫苗（MPV4）第三代疫苗：A+C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗（MCV-AC）第四代疫苗AC群脑膜炎球菌（结合）Hib（结合）联合疫苗（MCV-AC/Hib)我国现行的流脑疫苗免疫程序接种对象月(年)龄接种剂量/剂次A群流脑疫苗6－18月龄2上臂外侧三角肌附着处皮下注射30μg/0.5ml第1、2剂次间隔3个月A+C流脑疫苗3周岁,6周岁2上臂外侧三角肌附着处皮下注射100μg/0.5ml2剂次间隔≥3年；第1剂次与A群流脑疫苗第2剂次间隔≥12个月备注疫苗接种剂次接种部位接种途径为什么MPV-A终将被替代C群Nm发病在部分地区已成为主要血清群，接种MPV-A不能预防2009年在监测省报告病例中，A群Nm占23.16%的，C群Nm占65.26%C群：25个省分离到C群，其中21个省从病例中分离，安徽、江西以C群为主。李军宏，2009年中国流行性脑脊髓膜炎监测结果分析[J].疾病监测，2010，25（10）：770-77454%左右60%左右部分省流脑病例实验室诊断地区年份培养阳性数构成比（%）文献ABCW135青海省2005-20112744.4-55.6-马小军,等.医学动物防制，2014,30(2):188福建省2004-20121513.313.366.76.7李曲文,等.实验与检验医学,2013,31(5):431辽宁省12004-20091145.5-54.5-付荣华，等.中国卫生检验杂志，2010,20(7):1728～1729广东省2007-2014458.944.537.88.9全国2009-20105523.65.569.11.8王萌,等.疾病监测，2012，27(6):435～4381血清学诊断MPV-A终将被替代＜2岁的婴儿是感染Nm的主要群体据2005/2006年度全国流脑疫情资料1，＜10岁儿童年龄组发病率为0.29/10万～0.72/10万，是全人群发病率的2.2～5.5倍全人群病死率为9.3%，其中＜1岁婴儿达30.8%,是平均病死率的3.3倍，死亡率是平均死亡率的18.9倍2006年，我国流脑死亡引起每千人口的健康生命损失，以＜1岁婴儿最大。1李艺星，李军宏，尹遵栋，等.中国2005/2006年度流行性脑脊髓膜炎流行病学特征分析[J].计划免疫，2007，13（3）：193-196MPV-A终将被替代＜2岁的婴儿是感染Nm的主要群体2004年，美国1岁以下婴幼儿的发病率是5/10万，英国高达50/10万；1～4岁幼儿的感染率在英国和美国分别为18.8/10万和1.1/10万2。WHO报道3～12月龄儿童发病率最高3。1GraySJ,etal.J.Med.Microbiol.2006.,55:887-896.2WHO.WER，2011，86(47):521-540.病例数死亡数英国的流脑发病和死亡均以小月龄婴为主为什么MPV-A终将被替代MPV-A对婴儿效果差MPV-A属T细胞非依赖性抗原（TI抗原），主要表现在：在婴幼儿体内只产生微弱的免疫反应，主要是IgM和IgG1低亲和力抗体，有时甚至无免疫应答在沙特阿拉伯进行的一项研究显示，在接种MPV-A后，90%的2～4岁儿童有杀菌抗体应答，而6～11月龄婴儿仅为25%。WHO指出，MPV-A对2岁以下儿童的免疫原性较差，保护期短，MPV-C对2岁以下儿童不产生免疫原性，容易产生免疫耐受。因此，一般不对婴儿常规接种MPV-AC。1Al-Mazrou,InfectImmun，2005,73(5):2932-2939.2MarcP.Girarda,Marie-PierrePreziosib,Maria-TeresaAguadotb,etal.疫苗研发综述:脑膜炎球菌疾病[J].疫苗（中文版），2006，1（2）：15-22.3WHO.WER，2011，86(47):521-540.为什么MPV-A终将被替代无免疫记忆：用MPV-A进行间隔3个月的加强免疫，对≥6个月龄的婴儿有一定的免疫保护效果，但只产生短暂的免疫反应，不具备反复接种时的免疫记忆和免疫增强效应。不能消除带菌：许多调查资料表明，多糖疫苗接种后仅提供受种者鼻咽部短暂的、不完全的带菌保护作用，对人员集中的地方（如军队）有较好的保护作用，但对居住分散的人群，其保护作用低。1徐枫，陈明.A群脑膜炎球菌多糖疫苗免疫持久性观察[J].中国生物制品杂志，1991,2(4):89-902MoorePS,etal.JAMA,1988,260:2686-26893GreenwoodBM,etal.BrMedJ,1978,1:1317-1319.28.633.345.58.57018.205101520253035404550发生率病死率A群B群C群李兴旺：北京地坛医院资料三个血清群流脑病例中暴脑的发生率和病亡率（北京地坛医院资料）C群Nm病情严重，MPV-A不能预防部分地区3岁以下儿童C群Nm抗体水平低，存在暴发的隐患地区发表年份阳性率(%)文献＜1岁＜3岁≥3岁天津市200731.742.755.2陈伟,等.现代预防医学,37(19):3738海南省200711.611.311.7莫少雄,等.现代预防医学,2010,37(15):2913贵州省200713.79.325.9周晖,等.贵州医药,2011,35(10):933-935合江20080.01.919.0郝彩霞,等.中国热带医学,10(2):165东莞市20126.514.331.4李宇聪,等.中国卫生检验杂志,2012,22(12):2957湖北省20116.744.978.2杨红梅,等.中国病原生物学杂志,2012,7(9):669浙江省201127.153.9徐宝祥,等.中国卫生检验杂志,2013,23(1):195广州市201119.419.248.1崔敏,等.热带医学杂志,13(8):1015韶关市20110.03.732.1邓俊兴,等.热带医学杂志,14(2):238福建省201229.630.466.6李曲文,等.中国卫生检验杂志,2014,24(2)：2442014年广东省健康人群C群Nm抗体水平地区检测人数≥1：4人数阳性率（%）≥1：8人数保护率（%）广州26716160.314855.43东莞25612046.8811042.97韶关27313950.9212545.79合计79642052.7638348.122014年广东省健康人群C群Nm抗体水平的地区分布年龄组检测人数≥1：4人数阳性率（%）≥1：8人数保护率（%）＜1岁8789.266.91～2岁961919.791818.753～4岁1026462.756361.765～6岁1167362.937060.347～14岁1117870.277365.7715～19岁1237964.236956.1≥201619961.498452.17合计79642052.7638348.122014年广东省健康人群C群Nm抗体水平年龄分布非洲脑膜炎带由东部的埃塞俄比亚到西部的塞内加尔，主要包括26个国家。人口3亿。每8-10年出现一次大流行，1970-1992年共发病80万例。在1996-1997年流行期间，共有25万起病例，其中2.5万人死亡。非洲已停用MPV-A，使用MCV-A2015年2月更新的MCV-A立场文件使用MCV-A后，Nm发病率明显下降2010年以来，加纳等10个国家已有1亿多人接种HCV-A2013年1月1日到5月12日（流行病学第19周），非洲19个加强脑膜炎监控的国家，有18个共报告9249例Nm疑似病例，包括857例死亡病例，病死率为9.3%。报告病例数是过去10年来最低记录。非洲使用的MCV-A优点（与MPV-A比较）诱发更强烈和更持久的免疫反应；降低咽喉带菌的数量，并减少传播；不仅为接种者提供较长期的保护，且为可能接触Nm的家人和其他人提供保护；其价格低于其它脑膜炎球菌疫苗的价格；常规多糖疫苗对两岁以下儿童并无效果，而新疫苗可向这些儿童提供特别有效的保护。来源：国家疫苗种类程序备注1个中国A群多糖苗6-18月(2剂)；3岁，6岁1个多哥A群结合苗2013年开始使用巴西A+C群多糖苗2岁暴发时中国A+C群多糖苗2岁厄瓜多尔A+C群多糖苗高危人群伊朗A+C群多糖苗军人埃及A+C群多糖苗6岁，12岁，15岁科威特A+C群多糖苗到国外工作人员马尔代夫A+C群多糖苗15岁朝圣者巴拉圭A+C群多糖苗高危人群塞尔维亚A+C群多糖苗有慢性疾病人群苏丹A+C群多糖苗2岁仅在南苏丹地区10个2011年WHO公布的世界各国流脑疫苗免疫策略只有中国1个国家使用MPV-A，淘汰MPV-A是全球的发展趋势22主要内容脑膜炎球菌疫苗发展简史对我国目前使用脑膜炎球菌疫苗的评价MPV-A终将被淘汰MCV替代MPV是科学发展的必然趋势使用MCV-AC/Hib是预防接种的发展方向为什么要使用流脑三联苗对使用MCV-AC/Hib的建议MCV-AC可以解决小月龄婴幼儿的接种将流脑多糖抗原和T细胞依赖性抗原(如TT)载体蛋白共价结合形成的结合疫苗具有如下优点1:重复接种能产生免疫记忆，可诱发T辅助细胞和T记忆性细胞，被激活的T细胞能够分泌细胞因子，诱发机体产生持久的记忆反应，包括抗体产生和细胞介导免疫应答反应。婴幼儿接种后，主要产生特异性IgG抗体，具有持久的免疫保护效果。MCV替代MPV是科学发展的必然趋势1李忠明主编.当代疫苗学[M].北京：高等教育出版社，2001：294-295.MCV替代MPV是科学发展的必然趋势MCV-AC可以解决小月龄婴幼儿的接种可降低咽喉部带菌的数量，减少传播。能增强老年人和某些免疫功能低下或有缺陷病人对的免疫反应；具有载体蛋白质效应，可以增强多糖抗原的免疫原性，提高免疫效果。结合疫苗与多糖疫苗的效果比较哈里斯（Hdrris）比较了MCV-AC与MPV诱导的抗多糖抗体间的功能活性差异多糖疫苗组的抗原浓度要比结合疫苗组高3～4倍，才能达到相同的补体介导的溶菌作用，在相同剂量时，多糖疫苗诱导的血清抗荚膜抗体预防C群Nm感染婴鼠发生菌血症的效力弱于结合疫苗，结合疫苗组的抗C群抗体的亲和力指数高于多糖疫苗组。MCV替代MPV是科学发展的必然趋势SL,etal.InfeetImmun.2003,71(6).3402-3408免疫效果好未免疫过的人群接种1剂MCV-C后4～10d可检到特异性血清抗体，1个月后达高峰，并产生SIgA和IgG抗体。任何年龄，接种1剂MCV-C都能引起免疫记忆，用结