第十一章_管危险度评价和安全性评价方法

1第十一章危险度评价和安全评价方法2重大公共卫生事件中国上海甲肝暴发中国山西朔州毒酒事件中国南京汤山中毒事件中国河北自沟苯中毒事件日本O-157事件印度博帕尔灾难德法荷比二恶英事件英国疯牛病3㈠上海甲肝暴发自1988年1月19日起,上海市民中突然发生不明原因的发热、呕吐、反食、乏力和黄疸等症状的病例,数日内成倍增长,截止到当年的3月18日,共发生29230例。4㈡山西朔州毒酒事件1998年春节前,山西文水县一不法分子用甲醇勾兑散装白酒,批发给外地个体户。从1月26日开始,先后发现数百名群众饮假酒中毒住院,其中近30人死亡。5㈢南京汤山中毒事件2002年9月14日,南京汤山发生一起特大投毒案。犯罪分子陈正平将所携带的剧毒鼠药“毒鼠强”投放到“正武”面食店食品原料内,造成395人因食用有毒食品而中毒,死亡42人。6㈣河北白沟苯中毒事件2002年初,在河北省高碑店市白沟镇箱包生产加工企业打工的几名外地务工者,陆续出现了中毒症状,并有6人相继死亡,后经卫生部门调查确定为苯中毒事件。7㈤日本O-157事件日本O-157事件:自1996年6月从日本多所小学发生集体食物中毒事件而发现元凶为“O-157”大肠杆菌以来,日本全国至当年8月患者已达9000多人。其中7人死亡,数百人住院治疗。8㈥印度博帕尔灾难1984年12月3日,美国的跨国公司联合碳化物公司在印度中央联邦首府博帕尔开办的一家农药厂,发生了一起严重的毒气泄漏事故,给当地居民带来巨大的灾难。据报道,共有3600多人死于这次事故。9㈦德法荷比二噁英事件1999年，比利时、荷兰、法国、德国相继发生因二噁英污染导致畜禽类产品及乳制品含高浓度二噁英的事件。二噁英事件使当年比利时损失超过10亿欧元。10㈧英国疯牛病疯牛病在人类中的表现为新型克雅氏症，患者脑部会出现海绵状空洞，导致记忆丧失，身体功能失调，最终神经错乱甚至死亡。1997年，英国科学家曾经预计，在最糟糕的情况下，可能会有1000万人最终死于新型克雅氏症。2002年这一预计数字降为5万人。2000年7月，在英国有超过34000个牧场的17万多头牛感染了疯牛病。11因此出现了“管理毒理学”——毒理学的一门新兴分支学科，其工作内容已超出了经典毒理学以及生命学科的范畴，成为具有一定综合性的科学。在管理毒理学中，有一重要的概念与工作内容，即危险度评定（riskassessment）。即对特定化学物质产生毒害的可能性作出准确的评价，在此基础上对这些化学物质进行有效的管理以保护人民的身体健康。12第一节危险度评价概述：20世纪50年代初，化学物质安全性评价方法主要是基于毒理学实验结果，并结合人群流行病学调查资料，用动物实验获得的最大无作用剂量或NOAEL÷SF来估测人的NOAEL，并在此基础上制定人的ADI等限量标准。50年代未期，通过致癌作用的研究，发现致突变物和致癌物其阈值不易确定。进入70年代研究发现此类化学毒物越来越多，于是发展了危险度评价方法，并提出了“可接受危险度”13的概念。1976年美国EPA，首次提出并危险度评价体系，公布了致癌物评价指南，并成立了致癌物评价小组。1983年美国NRC任命专门小组制订颁发了危险度评价程序——危害性认定、剂量－反应关系评价、接触评价和危险度特征分析，总称为危险度评价。我国开展这方面的工作始于20世纪80年代后期，但发展很快。近年来危险度评价的方法发展很快，日益完善，已发展成为一门新型的学科——管理毒理学。14将毒理学的原理、技术和研究结果应用于化学物质管理，保障人类健康和保护生态环境免遭破坏的科学。管理毒理学（regulatorytoxicology）15在管理毒理学实际工作中，毒理学工作者的主要任务是提供有关化学品的毒理学资料以及危险度的评定。管理毒理学工作者则以此种资料以及化学品危险度的评定为依据，并结合其它有关因素和实际情况，制订有关毒理学的法规，对化学品进行卫生管理。管理毒理学工作是一项新的工作，在我国及其它国家都是如此，需在有关理论和实际工作方面，不断累积经验，充实提高。16化学品管理过程中毒理学家的作用参与法律、法规制定，提供技术支持、咨询对现有化学物提出优先管理的化学品，为制订安全限值提供理论依据对化学品分类、分级、标签管理提供技术支持、咨询对新产品进行安全性评价，参与评审环境污染物健康危险度评价化学事故的应急救援17国内有关毒化学品的卫生管理法规卫生部1983年公布《食品安全性毒理学评价程序（试行）》，1985年修订，正式公布[(85)卫防字第78号文件]。1992年又对其进行修订。1982年农牧渔业部颁布《农药毒性试验方法暂行规定（试行）》。181991年6月颁布了新的《农药安全性毒理学评价程序》。收集并参考了国内外有关农药和化学物品的管理经验和安全评价资料，较全面地考虑到农药安全性的各个方面，提出了符合农药特点的各项要求，协调了这些程序和国内现有法规的关系。191985年颁布的《新药审批办法》中，对药物的毒理学评价也作出了规定。1990年又公布了新药（西药）毒理研究指导原则（讨论稿）。1987年卫生部发布了《化妆品安全性评价程序和方法》规定于1987年10月1日实施，进一步加强了对化妆品的安全管理。201990年我国国家环境保护局正式公布出版了《国家环境保护局化学品测试准则》，它是国家环境保护局对有毒化学品进行管理的标准文件。21化学品管理的组织机构美国：食品和药物管理局（FDA）—食品，药品和化妆品环境保护局（EPA）—农药和环境化学物职业安全与健康管理局（OSHA）—工业化学物中国：卫生部—食品、化妆品、饮用水和消毒药剂药品监督管理局—药品农业部—农药、兽药国家环保总局—环境化学品公安部—爆炸品22一、基本概念23危险或危险性，指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期概率。（一）毒性与危险度２．危险度(risk)危险度与毒性并非同一概念。1、毒性：指化学物质造成机体损害的固有能力。24吸烟(每天10支)1/400全部事故1/2000开车(16000公里/年)1/5000全部交通事故1/8000工业生产劳动1/30000自然灾害1/50000雷击1/1000000某些日常活动和自然事件的估计危险度活动内容危险度**危险度以一年内个体发生死亡的概率表示25化学毒物在特定条件下不引起机体出现损害效应的概率。或无危险度或危险度低至可以忽视的程度。安全性是相对的。（二）安全性(safety)26指公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度。可接受的危险度（acceptablerisk）（三）可接受的危险度与实际安全剂量指与可接受的危险度相对应的化学毒物的接触剂量。实际安全剂量（virtualsafedose,VSD）27美国社会条件下死亡率增加10-6的活动每日吸烟1.4支肺癌每日饮酒0.5L肝硬变每日在煤矿下工作1h煤尘肺开车旅行240km车祸飞行9600km意外事故活动死亡原因在纽约市居住2天大气污染28在综合分析人群流行病学调查、毒理学试验、环境监测和健康监护等多方面研究资料的基础上，对化学毒物损害人类健康的潜在能力做定性和定量的评估，对评价过程中存在的不确定性进行描述与分析，进而判断损害可能发生的概率和严重程度。（四）危险度评价（riskassessment）29二、危险度评价30明确外来化合物对机体损害作用的存在与否定量评定接触剂量与损害程度关系确定人类实际接触量和接触情况对人群危险度的估计危险度评定的内容31外源化学物危险度评价的步骤危害认定剂量-反应关系评定接触评定危险度特征分析32即定性评价阶段。目的：确定待评化学毒物在一定条件下与机体接触后，能否产生损害效应；效应的性质、特点和强度如何；化学毒物与损害效应之间有无因果关系。（一）危害认定（hazardidentification）33化学结构与理化特性用途、使用方式和范围在环境中稳定性1．危害认定的科学依据（1）待评化学毒物的资料34能直接反映特定化学毒物与机体接触后所造成的损害作用，故不确定因素较少，易于确定因果关系，在危害认定中具有决定性意义。资料来源：职业性接触人群或环境污染区居民的调查、药物毒性的临床观察、意外事故的原因追查、志愿者试验等。（2）人群流行病学调查资料35体内试验和体外试验，是危险度评价的主要依据。（3）毒理学试验资料可以人为地控制实验条件，排除混杂干扰因素的影响，获得比较确定的受试物与机体损害效应之间的剂量-反应关系和因果关系，在此基础上评价和预测对人体造成危害的可能性。36急性毒性试验；蓄积试验；亚慢性和慢性毒性试验；致突变试验；致畸试验和长期致癌试验；代谢动力学体内试验37Ames试验；外周血淋巴细胞染色体畸变试验；哺乳动物细胞正向突变试验；V79细胞转化试验；大鼠、小鼠的器官培养体外试验382．危害性效应的分类（1）有阈值效应化学物质对于机体产生的一般毒效应，只有达到某一剂量水平时才能发生，低于此剂量即检测不到，即为有阈值效应。评价时要注意选择最敏感的指标，特别是应该重视对于中枢神经等系统和肝、肾等重要器官的损害作用。39（2）无阈值效应化学毒物的致癌作用以及致体细胞和生殖细胞突变的作用在零以上的任何剂量均可发生，即具有零阈剂量-反应关系。EPA还提出：凡能引起生殖细胞基因点突变和/或染色体重排的化学毒物都具有零阈值。40是危险度评价的第二阶段，是定量评价危险度的第一步。在认定待评物质具有危害性的基础上，阐明不同剂量水平的待评物质与接触群体中出现的最为敏感的关键性的有害效应发生率之间的定量关系，确定特定接触剂量下评价人群危险度的基准值（criteria）。（二）剂量-反应关系评价（dose-responseassessment）41即安全评价法。通过评价确定待评物质的NOAEL或LOAEL，作为基准值来评价危险人群在某种接触剂量下的危险度，并估算该物质在各种环境介质中的最高容许浓度。1．有阈值化学毒物的剂量-反应关系评价42（1）参考剂量(referencedose，RfD)：单位mg/(kg·d)即日平均接触剂量的估计值。人群（包括敏感亚群）在终生接触该剂量水平待评物质的条件下，预期一生中发生非致癌或非致突变效应的危险度可低至不能检出的程度。43（2）不确定系数(uncertaintyfactor,UF)即安全系数(SF)：将实验动物的NOAEL或LOAEL向人外推的过程中，需缩小一定倍数来校正误差，确保安全。这一缩小的倍数即为UF或SF。又称外推系数(extrapolationcoefficient)；或转换系数(transfercoefficient)。44对人群流行病学调查资料与毒理学动物试验结果进行分析，明确剂量-反应关系，确定NOAEL或LOAEL，然后用NOAEL或LOAEL除以不确定系数UF。（3）确定RfD时需要考虑的问题UF又可分为标准化不确定系数UFs和修正系数（modifyingfactor，MF）两部分。计算公式如下：RfD=NOAEL或LOAEL/UFsMF451）个体敏感性的变异带来的不确定性影响UFs的因素2）从实验动物资料外推到人的不确定性5）当用于推导的资料库不完整3）从亚慢性毒性试验资料推导慢性毒性试验结果的不确定性4）以LOAEL替代NOAEL计算RfD46（4）基准剂量（benchmarkdose,BMD）BMD是一个可使化学毒物有害效应的反应率稍有升高的剂量的95%可信限下限值。该反应率可以人为确定，通常选择1%、5%或10%。RfD=BMD／UFsMF47由BMD计算RfD的优点它是依据剂量-反应关系曲线的所有数据计算获得的，可靠性与准确性都大大提高；BMD要计算反应剂量95%可信限的下限值，就需要把试验组数、每组实验动物数以及终点指标观察值的离散度等均考虑在内。对于未直接观察到NOAEL的试验结果，仍可通过计算求出BMD，应用范围更广。48致突变或致癌效应在除零