醇的制备

药明康德内部保密资料经典化学合成反应标准操作醇的制备编者：李荣坡王锋雷庭军药明康德新药开发有限公司化学合成部经典合成反应标准操作—醇的制备药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page1of61目录1.羧酸酯和羧酸还原为醇……………………………………………31.1羧酸酯还原成醇…………………………………………………31.1.1金属钠和醇为还原剂（Bouveault-Blanc反应）………………………31.1.2金属氢化物为还原剂……………………………………………………41.2羧酸还原为醇……………………………………………………71.2.1氢化铝锂还原羧酸为醇……………………………………………………71.2.2硼烷还原羧酸为醇……………………………………………………81.2.3Lewis酸存在下硼氢化钠还原羧酸为醇……………………………………101.2.4硼氢化钠还原活性酯或酰氟为醇………………………………………………112.卤代烃的水解反应制备醇…………………………………………………………132.1在碱性水溶液中，脂肪组卤代烃的卤原子被羟基取代生成醇……………………133.醛和酮转变成醇…………………………………………………………………………173.1醛和酮的加氢还原…………………………………………………………………173.2金属还原……………………………………………………………………………183.3金属氢化物还原………………………………………………………………………223.3.1反应机理……………………………………………………………………223.3.2试剂的主要性质及反应条件…………………………………………233.4醇铝还原剂还原（Meerwein-Ponndorf-Verley反应）………263.4.1反应机理及影响反应的因素…………………………………………………264．通过有机金属试剂对醛、酮、环氧、及羧酸衍生物加成反应得到醇…………………………………………………………………………………..…………294.1有机金属试剂对醛制备仲醇……………………………………………………………304.2有机金属试剂对酮加成制备叔醇………………………………………………………314.3有机金属试剂对环氧加成制备醇………………………………………………………334.4有机金属试剂对酸加成制备叔醇………………………………………………………344.5有机金属试剂对酯加成制备叔醇………………………………………………………355.烯烃制备醇………………………………………………………………….……………375.1硼氢化反应………………………………………………………………………………37经典合成反应标准操作—醇的制备药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page2of615.1.1Mechanism……………………………………………………………………..………385.2烯烃双羟基化制备邻二羟基化合物……………………………………………..……415.2.1顺式羟基化……………………………………………………………………………415.2.3反式羟基化………………………………………………………………………….…435.3烯烃羟卤化反应制备邻卤醇…………………………………………………..…….…445.4Kennedyoxidativecyclization……………………………………………………….…455.4.1Mechanism…………………………………………………………………………..…455.5Baylis-Hillmanreaction…………………………………………………………………495.5.1Introduction…………………………………………………………………….………495.5.2Mechanism……………………………………………………………………………496.通过环氧制备醇………………………………………………………………………...…517.手性醇的合成……………………………………………………………………...………537.1不对称酮还原为手性的仲醇……………………………………………………..……537.2Sharpless不对称双羟化…………………………………………………………….…567.3Sharpless不对称羟胺化………………………………………………………….……56.7.4通过不对称环氧化引入手性……………………………………………………...…577.5从手性氨基酸合成手性羟基酸…………………………………………………….…598其他合成方法………………………………………………………………….……..…61经典合成反应标准操作—醇的制备药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page3of611．羧酸酯和羧酸还原为醇1.1羧酸酯还原成醇羧酸酯一般来说较易被还原伯醇，其常用的方法为金属钠和醇Na-EtOH；金属氢化物如氢化铝锂(LAH),硼氢化钠（钾）等。其中金属氢化物是最为常用的还原剂。1.1.1金属钠和醇为还原剂（Bouveault-Blanc反应）本反应是将羧酸酯用金属钠和无水醇直接还原生成相应地伯醇，主要用于高级脂肪羧酯的还原。由于催化氢化和氢化铝锂的广泛应用，此法在实验室中已经很少采用，但是因为其简便易行，在工业上仍然广泛应用。Bouveault-Blanc反应的历程可能如下：ROO+NaRCOOOHROONaRCOOHROOHNaRCOHOHRHHONaRHHORHHOHH1.1.1.1金属钠和醇为还原剂（Bouveault-Blanc反应）示例1n-C11H23OEtONa,EtOHtoluenen-C11H23OHThecentralneckofa5-l.three-neckedround-bottomedflaskisfittedwithastoppercarryingamercury-sealedmechanicalstirrer.Oneofthesidenecksisconnectedbymeansofashortpieceofheavyrubbertubingtoalargerefluxcondenserabout2m.long,withaninnertube2.5cm.indiameter.Thethirdneckisfittedwithaseparatoryfunnel.Intheflaskareplaced70g.(3moles)ofsodiumand200cc.ofdrytoluene.Theflaskisheatedinanoilbathuntilthesodiumismelted.Thestirreristhenstarted;whenthesodiumisfinelydivided,theoilbathisremovedandthemixtureallowedtocool.Stirringmustbecontinuedduringthecoolinginordertokeepthesodiumfinelydivided.Whenthemixturehascooledtoabout60°,thereareaddedfromtheseparatoryfunnel,first,asolutionof114g.(0.5mole)ofethyllauratein150cc.ofabsolutealcohol,then500cc.经典合成反应标准操作—醇的制备药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page4of61moreofalcohol,asrapidlyasispossiblewithoutlossofmaterialthroughthecondenser.Thetimerequiredfortheadditionoftheestersolutionandthealcoholislessthanfiveminutes,usuallytwoorthreeminutes.Whenthereactionhassubsided,theflaskisheatedonasteambathuntilthesodiumiscompletelydissolved.Themixtureisthensteam-distilledtoremovethetolueneandethylalcohol.Thecontentsoftheflaskaretransferredtoaseparatoryfunnelwhilestillhotandwashedthreetimeswith200-cc.portionsofhotwatertoremovethesodiumlaurate.Thelaurylalcoholisextractedwithetherfromthecooledmixtureandthewashings.Thecombinedetherextractsarewashedwithwater,sodiumcarbonatesolution,andagainwithwater,anddriedoveranhydrousmagnesiumsulfate.Theetherisevaporatedandthelaurylalcoholdistilledunderdiminishedpressure.Theyieldis60–70g.(65–75percentofthetheoreticalamount)ofaproductboilingat143–146°/18mm.or198–200°/135mm.1.1.2金属氢化物为还原剂羧酸酯用0.5mol的氢化铝锂还原时，可得到伯醇。ROOR'LiAlH4ROOR'AlH3ROHLiAlH4ROAlH3ROOR'HROH-R'OH如仅用0.25mol并在低温下或降低氢化铝锂的还原能力，可使反应停留在醛的阶段。降低氢化铝锂还原能力可以提高还原反应的选择性。常用的的方法是加入不同比例的无水三氯化铝或者加入计算量的醇，取代氢化铝锂中1-3个氢原子而成铝烷、或烷氧基氢化铝锂。如用烷氧基氢化铝锂还原α,β-不饱和酯到α,β-不饱和醇，若单用氢化铝锂还原，则得到饱和醇。单纯使用氢化硼纳纳还原酯效果较差，若在Lewis酸如AlCl3,ZnCl2存在下，还原能力大增，可顺利的还酯，甚至可还原某些羧酸。由氢硼化钠和酰基苯胺在α-甲基吡啶中反应，生成的酰苯胺氢硼化钠是还原酯的有效试剂。其优点：反应操作简便，不需要无水条件，反应选择性好。1.1.2.1LAH还原羧酸酯成伯醇示例2利用LAH还原羧酸酯到伯醇是一个快速，后处理较为简便的方法，一般情况下，酯基可在零下30℃下反应30分钟即可被还原。因此即使分子内有酰胺或其他一些敏感经典合成反应标准操作—醇的制备药明康德新药开发有限公司药明康德内部保密资料Page5of61的官能基存在也没什么关系。TBSOCO2MeNMe2TBSONMe2LiAlH4ether5oCOHAdry,500-mL,three-necked,round-bottomedflaskisequippedwitha150-mLpressure-equalizingadditionfunnel,arefluxcondensertoppedwithaninertatmosphereline,aglassstopper,andanegg-shapedmagneticstirringbar.Theflaskischargedwithlithiumaluminumhydride(2.66g,0.070mol)andanhydrousether(50mL).Theflaskiscooledto5°Cinanice-waterbath.Asolutionof(2R)-methyl4-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(dime