新生儿败血症(医师协会)

新生儿败血症诊治进展败血症是新生儿期的危重病症，发病率约占活产婴儿的0.1%～1%,占VLBW的16.4%，长期住院者可更高达30.0%,病死率为10%～50%。病因国内以葡萄球菌感染最多,其次为大肠埃希菌，链球菌很少见。近年随着抗生素的普遍应用,条件致病菌逐渐增加，耐药菌株明显增多，有多重耐药趋势。凝固酶阴性葡萄球菌主要见于早产儿,尤其是长期动静脉置管者；金黄色葡萄球菌主要见于皮肤化脓性感染,产前或产时感染以大肠埃希菌为主的革兰阴性杆菌较常见。气管插管机械通气患儿以革兰阴性杆菌如铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、沙雷菌等多见。病因70年代发达国家早发败血症的主要病原为GBS,病死率为55%,在1992年之后美国儿科学会发表了对产时应用抗生素预防新生儿GBS感染的指南，并在2002年的指南中建议对妊娠35～37周孕妇进行GBS感染的筛查，把青霉素作为产时抗生素的一线药物。此后GBS感染导致的EOS大大减少。美国统计发病率从1996年的2/1000活产婴儿降到2005年的0.36/1000活产婴儿。其他引起EOSG+菌有金黄色葡萄球菌、肠球菌属、肺炎链球菌等。病因早产儿母产前预防性应用抗生素的机会更多，65%的VLBW儿产前曾经接触过抗生素，但是随着产时抗生素应用的增加，在GBS感染减少的同时大肠埃希菌感染增加。特别是有发热症状的新生儿中大肠埃希菌更为多见，其他G-菌包括克雷伯、肠肝菌、沙门氏菌等。早发败血症（Early-onsetsepsis，EOS）：发病时间在生后72h内。主要在产前、产程感染，病原菌通过胎盘由孕母感染胎儿,也可是胎膜早破羊水被污染,产程延长时胎盘通透性增加，有利于细菌上行进入宫内，胎儿在宫内或产道吸入污染的羊水或阴道分泌物后发生吸入性肺炎,再发展成败血症。晚发败血症(Late-onsetsepsis,LOS)：发病时间生后72h后。常为院内感染或者在家庭中获得性感染。早发和晚发败血症的临床特征早发晚发产时合并症常有常无传播垂直，细菌常来自垂直或通过生后环境母亲生殖道临床表现暴发过程，多系统受起病隐匿，局灶感累，常合并肺炎染，常合并脑膜炎病死率5%～10%5%新生儿败血症的危险因素早发败血症：母有流产史、WBC15×109、胎膜早破（18h）、CRP1.5mg/dl，体温380C、产前用抗生素、绒毛膜羊膜炎、子宫内膜炎、低Apgar评分、胎龄低（足月儿0.6%,28W16.6%）。此外颅内出血与败血症也有密切关系。晚发败血症：中心静脉插管，BW1000g,TPN，机械通气。早发败血症以色列新生儿协作网的一项前瞻性研究：1995～2005年在15839个VLBW儿中发生早发败血症383例（2.42%），分离到的病原菌中55%是G-菌。缺乏产前保健、产房经过复苏、胎膜早破24h不伴羊膜炎或羊膜炎但胎膜早破24h与早发败血症的发生有关。而与产前皮质激素和胎龄无关。如果胎膜早破和羊膜炎同时存在则产生叠加效应，其危险度是单独存在时的８倍。KlingerGAmJObstetGynecol.2009Apr18.（aheadofprint)NICU院内感染的危险因素巴西的研究，在一个有22张床位的NICU,所有分娩时感染和住院后感染都视为院内感染，除非能明确为胎盘传播。结果院内感染率34%，其中68.2%为血行（bloodstream）感染。母亲性病，胎盘早剥，BW1500g，使用肠道外营养，经皮置管，中心静脉插管，机械通气为独立的危险因素AnaCarolinaVieiraCostaFernandesTávora，BJID2008;12：75～79.不同年代住院极低出生体重儿早发和晚发败血症发生率(例/1000)EOS增加不明显，LOS明显增加不论早发还是晚发败血症，E.Coli感染都明显增加病原菌变迁广东一项研究：97年～07年共收治256例,前后5年分为2组。病原菌以革兰阳性细菌为主，后5年凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)增加，金葡菌下降，对青霉素、苯唑西林及红霉素有较高的耐药率，多重耐药较明显，耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)及耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)感染增多。敖当等.中国新生儿科杂志，2008,23:261～264阪崎肠肝菌(EnterobacterSakazakii)是人和动物肠道内寄生的一种革兰阴性无芽胞杆菌,属肠杆菌属，一直被称为黄色阴沟杆菌，直到1980年才由Farmer和他的同事更名为阪崎肠杆菌。它是肠道正常菌群中的一种,属条件致病菌。1961年,英国的两位医生首次报告了由该菌引起的两例脑膜炎病例,随后许多国家相继报道了新生儿阪崎肠杆菌感染事件。主要通过婴儿配方奶粉传播。阪崎肠肝菌阪崎肠杆菌可引起各年龄段人群的疾病,但从已报道的病例年龄分布来看,婴幼儿(1岁以下的儿童)是该菌感染的高危人群,特别是新生儿、早产儿、出生体重偏低、免疫力低下等身体状况较差的婴儿。感染主要引起脑膜炎、脓毒血症、坏死性小肠结肠炎;阪崎肠杆菌引起的脑膜炎常引起脑梗塞、脑脓肿和脑室炎等并发症,并且可引起神经系统后遗症,死亡率高40～80%。比利时曾经在2001年报道过NICU内阪崎肠杆菌引起NEC爆发，其中有的合并败血症。关于SIRS定义:全身炎症反应综合征(SystemicInflamatoryResponseSyndrome，SIRS)是机体对各种严重损伤,包括感染、创伤、烧伤、缺氧和再灌注等引起的全身反应。是机体遭遇到伤害刺激时,宿主防御反应不断扩大,超出机体的代偿能力,导致组织广泛损伤的病理生理学过程。1991年美国胸科医师学会(ACCP)和危重病医学会(SCCM)提出此概念。国内有学者报道,NICU中SIRS的发生率为54.9%～63.9%。由感染因素所致的SIRS可称为脓毒症（Sepsis）。而非感染因素如外伤、手术、缺血、窒息等所致的，虽临床表现近似脓毒症，但不应称为脓毒症，而称为SIRS。1996年荷兰鹿特丹召开的第二届世界儿科危重医学大会上提出儿科SIRS诊断标准（包括新生儿）年龄呼吸频率心率体温白细胞计数和分类（次/分）（次/分）（oC）（×109/L）5天6019038或35.535或4或杆状核30%1月6019038或35.520或4或杆状核25%1-12月4516038.5或3615或4或杆状核20%1-2岁4014039或3615或4或杆状核15%2-5岁3513039或3615或4或杆状核15%5-12岁3012038.7或3612或4或杆状核10%12-15岁2510038.5或3612或4或杆状核10%15岁209038或3612或4或杆状核10%2005年来自加拿大、法国、荷兰、英国及美国共20余位专家组成的国际儿科脓毒症定义会议上将此标准做了修改。新标准的4项指标中具备的2项即可诊断但其中一项须为体温或血白细胞数改变。2005年新生儿SIRS诊断标准分组体温心率呼吸率血白细胞数(次/分)(次/分)(×109/L)≥7d38.5℃或36℃180或1004019.5或5.07d38.5℃或36℃180或1005034.0具备上述4项指标中的2项即可诊断,但其中1项须为体温或血白细胞计数改变在此基础上,若8h内需应用10ml/kg以上液体进行扩容,才能维持灌注正常;或需应用下列血管活性药物维持灌注正常:多巴胺和多巴酚丁胺[≤10μg/(kg·min)]或肾上腺素0.05μg/(kg·min)],且持续8h以上;或灌注正常,但伴3个以上脏器功能不全则诊断为严重SIRS。若需应用多巴胺和多巴酚丁胺[≥10μg/(kg.min)]或肾上腺素/去甲肾上腺素≥0.05μg/(kg·min)]才能维持灌注正常且持续8h以上;或血清乳酸2～10mmol/L,或严重SIRS伴3个以上脏器功能不全则诊断为SIRS伴休克。败血症早期诊断指标降钙素原（procalcitonin,PCT）PCT是一种降钙素前体,含116个氨基酸残基的糖蛋白。肝脏中产生,在正常人血浆中检测不到，感染后测定值在1～1000ng/dl之间。其产生过程与急性期蛋白产生过程相似,其升高与细菌感染相关，全身细菌感染/败血症患儿血浆PCT升高，而病毒感染或细菌定殖患儿正常或轻度增高。特异性、敏感性和预测值优于CRP、IL-6和WBC计数等。注射内毒素后2h血浆即可检测到，6～8h明显升高，12h达峰值,峰值可达正常100倍以上。而CRP在感染后12h增高，峰值在20～72h。PCT和CRP分别在2～3d和3～7d后降至正常。全身细菌感染/败血症患儿血浆PCT升高早于体温、白细胞计数及CRP等指标的变化。故被用作全身严重感染或败血症时的一个重要的早期观察指标。败血症休克患儿入院时降钙素显著增高,与器官衰竭的严重程度和病死率相关,治疗24小时后降钙素水平下降提示预后较好。PCT与其他指标比较PCT注射内毒素后2h血浆可测到，6～8h明显升高，12h达峰值,峰值可达正常100倍以上。CRP在感染后12h增高，峰值在20～72h。PCT和CRP分别在2～3d和3～7d后降至正常。全身细菌感染/败血症患儿血浆PCT升高早于体温、白细胞计数及CRP等指标的变化。故被用作全身严重感染或败血症时的一个重要的早期观察指标。败血症休克患儿入院时降钙素显著增高,与器官衰竭的严重程度和病死率相关,治疗24小时后降钙素水平下降提示预后较好。降钙素原（PCT）不同时间、不同的临界值，敏感性和特异性不同PierantonioSantuzetal.ClinicalBiochemistry2008,41:1150–1155细胞因子白介素(IL)和肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子是全身感染的重要炎症介质。IL-6为细胞刺激因子、杂合瘤浆细胞瘤生长因子、肝细胞刺激因子和细胞分化因子,可对机体感染作出快速反应,在感染后60min内释放.IL-1单核巨噬细胞分泌,感染时IL-1受体mRNA表达增强,细胞表面可溶性受体水平上升,进而促进巨噬细胞向NK细胞转化,增强NK细胞的细胞毒性。IL-8主要由内皮细胞、单核巨噬细胞、T细胞产生,对中性粒细胞和淋巴细胞具有趋化作用。TNF由巨噬细胞和活化的细胞产生,具有抗感染、引起炎症反应及抗肿瘤作用。可溶性细胞间粘附分子－1(sICAM-1)细胞间粘附分子-1(ICAM-1)存在于血管内皮细胞、成纤维细胞和一些上皮细胞中,起CD11/CD18粘附受体的作用,介导白细胞粘附于内皮细胞。sICAM-1主要来源于细胞表面的粘附分子脱落。感染时细胞毒素、细胞因子可上调sICAM-1的表达,并在炎症早期对白细胞活性的调节起重要作用。对诊断指标的评价德国一项多中心前瞻性研究，监测IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）、IL-6、CRP在182个VLBW儿生后早期的动态变化，101例完成研究。其中有28个VLBW儿发生败血症。诊断当日：其敏感性分别为93%、86%和43%，诊断前1d：敏感性为64%、57%、18%;特异性分别为92%、83%、93%。结论：IL-1ra、IL-6可在症状出现前2d做出诊断。比CRP更敏感。HelmutKüsteretal.Lancet1998;352:1271–77对诊断指标的评价对6种标志物进行比较：CRP、IL-6、可溶性肿瘤坏死因子受体(p55和p75)、可溶性黏附分子(ICAM-1,E-selectin）生后一周内怀疑感染的166个新生儿入选，分为感染（24例）、可疑感染（18例）和非感染3组（124例）。结果：感染组6项都高，可疑感染组CRP,IL-6,ICAM-1和E-selectin高于非感染组。结论：CRP加上IL-6对败血症有预测作用。敏感性85%，特异性为62%。HenrikDøllneraetal.JournalofClinicalEpidemiology.2001,541251–1257比较PCT、CRP、IL-6、IL-8、TNF-α