药理学之抗生素

第11章抗生素一、β-内酰胺类１、青霉素类２、头孢菌素类二、大环内酯类抗生素：红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素三、氨基糖甙抗生素：链霉素、庆大霉素、(卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素)四、广谱抗生素：四环素、氯霉素五、其它：林可霉素、万古霉素、杆菌肽一、β-内酰胺类抗生素（b-lactamAntibiotics）１、青霉素类:天然青霉素（PG）半合成青霉素２、头孢菌素类（共4代）；３、β-内酰胺酶抑制剂；４、非典型β-内酰胺类。β-内酰胺类抗生素分类HistoryPaulEhrlich：建立选择性毒性概念；In1928，SirAlexanderFleming：苏格兰生物学家，发现Penicilliumnotatum可使培养的葡萄球菌裂解、死亡。但感染创口涂抹、染菌鼠喂食培养物均无效。健康动物注射：仅仅观察了毒性。停止进一步研究，但在1929年的论文中提及。Fleming’sPetriDishSirAlexanderFleming抑菌圈（ZoneofInhibition）在青霉菌周围无细菌生长抑菌圈无细菌生长是由于青霉菌产生的青霉素扩散造成PenicilliumnotatumStaphylococcusaureusIn1939Florey及Chain：分离获得青霉素。并证实注射Fleming的培养物有效。二战中应用。In1945Fleming、Florey及Chain三人共同获得诺贝尔生理医学奖。但是，青霉素对结核病无效。1939~44A.Schatz:分离出链霉素streptomycinIn1952S.Waksman获诺贝尔生理医学奖。b－内酰胺类抗生素（b-lactamAntibiotics）NSOHNRHHCO2HOpenicillinsNOHNRHHOcephalosporinsSCO2HY青霉素G头孢菌素通过抑制细菌细胞膜上的细胞壁肽聚糖合成酶（又称青霉素结合蛋白，PBPs)的活性而阻碍细胞壁肽聚糖的合成和交联，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解、死亡。各种细菌PBPs数目、分子量不同，对β-内酰胺类抗生素的敏感性也不同。哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类抗生素的影响，故对机体的毒性极小。（一）β-内酰胺类抗生素作用机制（二）细菌的耐药性机制：1．产生水解酶：细菌能产生β-内酰胺酶(青霉素酶、头孢菌素酶等)使β-内酰胺环裂开而失去活性。2．酶与药物牢固结合：β-内酰胺酶可迅速牢固结合广谱青霉素和第二、三代头孢菌素，使药物滞留于细胞膜外间隙而不能到达靶点(PBPs)发挥抗菌作用，此种耐药性又称“牵制机制”。3．PBPs的改变：耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)具多重耐药性就是由于PBPs改变引起。4．胞壁和外膜通透性改变：使药物的透入减少而耐药。5．自溶酶缺少（三）天然青霉素：青霉素G（PenicillinG）青霉素G（penicillinG）水溶液不稳定，室温中逐渐分解失效，生成抗原性降解产物或聚合物（过敏原），应用时需临时新鲜配制成水溶液，需皮试。①抗G＋球菌：高效青霉素G对大多数G＋球菌如溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、多数金葡球菌等作用强大。1．抗菌谱：窄谱抗菌素(narrowspectrum）②抗G＋杆菌：高效白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌均对青霉素G敏感。③抗脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆菌(G－菌)：高效。④抗梅毒、钩端螺旋体：高效。优点：对G＋菌的强大杀菌作用；细菌不易产生耐药性；毒性极小。缺点：口服无效（不耐酸），需iv或im；抗菌谱窄；过敏；不耐β-内酰胺酶。２、青霉素G特点:３、青霉素G药动学:不耐酸，口服吸收少，需注射给药。分布广泛:主要分布于细胞外液。能分布于各种关节腔、浆膜腔、肝、肾等组织。脑脊液中的含量较低。但炎症时，透入脑脊液的量可提高并达有效浓度。基本以原形经尿排泄，约90％经肾小管分泌，10％经肾小球滤过。４、青霉素G临床应用：咽炎、扁桃体炎、猩红热；心内膜炎；大叶肺炎；流行性脑膜炎。治疗放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热的首选药。与抗毒素（抗血清）合用治疗破伤风杆菌、白喉杆菌、炭疽杆菌感染。５、不良反应：①过敏反应过敏性休克（呼吸、循环、中枢、胃肠道症状）、药疹、溶血性贫血及粒细胞减少等。过敏性休克及其救治：发生率0.004～0.04%。可用0.1%肾上腺素注射液0.5mlsc或im急救，严重者加用氢化可的松和抗组胺药物。②赫氏反应治疗梅毒或钩端螺旋体病时发生。表现：全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快等，加重病情，危及生命。③肌注局部可发生周围神经炎。青霉素过敏原因：青霉素具有不稳定的β-内酰胺环，水溶液不稳定,可发生：１、降解反应：生成青霉噻唑酸、青霉烯酸等降解产物；２、聚合反应：生成高分子聚合物。这些致敏原与体内蛋白质结合形成抗原，引起变态反应。（四）半合成青霉素⑴．耐酸青霉素类：品种：青霉素V（苯氧甲青霉素）、非奈西林（苯氧乙青霉素）、叠氮类青霉素、环青霉素。特点：耐酸可口服，但不耐酶。抗菌谱与青霉素G相同，活性较青霉素G弱，故不宜用于严重感染。⑵．耐酸耐酶青霉素类品种：苯唑西林（oxacillin）、氯唑西林（cloxacillin）、双氯西林（dicloxacillin）、氟氯西林。特点：耐酸、耐酶，口服有效。抗菌活性不及青霉素G。主要用于耐药金葡菌感染以及需长期用药的慢性感染。⑶．广谱青霉素类（broadspectrum）氨苄西林(ampicillin)、阿莫西林(amoxycillin)、匹氨西林(pivampicillin)。特点：耐酸可口服，不耐酶。对G＋和G－菌均有杀菌作用。但是对绿脓杆菌无效。临床用途：氨苄西林主要用于伤寒、副伤寒，尿路和呼吸道感染。对慢性支气管炎的疗效不如阿莫西林。⑷．抗绿脓杆菌广谱青霉素类羧苄西林（carbenicillin）、磺苄西林（sulbenicillin）、哌拉西林（piperacillin）、替卡西林（ticarcillin）、阿洛西林（azlocillin）、呋苄西林（furbenicillin）、美洛西林（mezlocillin）特点：不耐酸，不耐酶，不能口服。广谱且对绿脓杆菌作用较强。临床用途：主要用于治疗绿脓杆菌、大肠杆菌及其他肠道杆菌的感染。(五)头孢菌素类抗生素（cephalosporins）第一代头孢菌素药物：头孢噻吩（先锋霉素Ⅰ号）、头孢噻啶（先锋霉素Ⅱ号）、头孢氨苄（先锋霉素Ⅳ号）、头孢脞啉（先锋霉素Ⅴ号）、头孢拉定（先锋霉素VI号）。第一代头孢药物特点：①抗菌谱：对G＋菌高效，包括产酶金葡菌，作用小于PG，优于第２～4代头孢；对部分G－菌有效，作用小于第2～4代头孢。对绿浓杆菌、厌O2菌无效。②对G－菌的β-内酰胺酶稳定性差。③有肾毒性。第二代头孢菌素药物：头孢孟多，头孢呋新，头孢克咯。特点：①抗菌谱：抗G＋菌作用第1代头孢，抗G－菌活性第1代头孢。但对绿脓杆菌、厌O2菌无效。②对G－菌产生的β-内酰胺酶稳定。③肾毒性第1代头孢。第三代头孢菌素:头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮第三代头孢菌素特点：1、抗菌谱：抗G＋菌作用第2代；抗G－菌作用第2代；对绿脓杆菌，厌O2菌有效。头孢他定：最强的抗绿脓杆菌抗生素。2、对β-内酰胺酶稳定性第1代头孢。3、基本无肾毒性。4、可进入脑脊液。第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢匹胺抗菌谱和特点：1、对G＋、G－均高效。对耐第三代头孢菌素的G－杆菌仍有效。2、对金葡菌、链球菌、绿脓杆菌、克雷伯菌、流杆、嗜血杆菌性肺炎等高效。3、透入脑脊液。4、无肾毒性。头孢菌素临床应用：抗严重细菌感染第一代：用于耐青霉素的金葡菌感染。口服用于轻中度呼吸道，尿路感染。第二代：用于G－菌感染。第三代：用于尿路感染和危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎等严重感染。第四代：对G＋、G－均高效。用于金葡菌、链球菌、绿脓杆菌、嗜血杆菌性肺炎、败血症等。头孢菌素作用特点小结：１、头孢菌素类对β-内酰胺酶一代比一代稳定；２、肾毒性一代比一代低；３、抗G+菌作用一代不如一代，抗G－菌作用一代比一代强；４、第四代对G＋、G－的抗菌力都很强；５、第三代和第四代都能透入脑脊液；６、与青霉素类有协同抗菌作用；７、与青霉素有部分交叉耐药现象。（六）β-内酰胺酶抑制剂（Beta-lactamaseinhibitors）常用三种：克拉维酸（Clavulanicacid，棒酸）;舒巴坦（Sulbactam，青霉烷砜）;三唑巴坦（Tazobactam）。特点：1、抗菌谱广，但抗菌活性低。2、抑制β-内酰胺酶。与青霉素类，头孢菌素类合用有协同作用，使不耐酶抗生素的抗菌谱增广，抗菌作用显著加强。b-lactamaseInhibitors：药物协同作用的范例Augmentin®=amoxicillin+clavulanateUnasyn®=ampicillin+sulbactamNOOHCO2HclavulanicacidOHNSOHCO2HsulbactamOODrugSynergism：1+12协同作用机制（MechanismsofSynergism）:1.抑制破坏药物的酶（inhibitionofdrug-destroyingenzyme）；2.连续阻断作用（sequentialblocking）;3.抑制其他代谢途径的酶（inhibitionofenzymesindifferentmetabolicpathways）；4.共同作用于同一靶点（multipledrugsforsametarget）.go（七）非典型的β-内酰胺类一、碳青霉烯类(泰宁/泰能)的主要特征：（1）抗菌谱最广的一类抗生素（G+、G－菌、需氧菌、厌氧菌均有抗菌作用）；（2）对绿脓杆菌外膜通透力强；（3）最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)接近；（4）对大多数β-内酰胺酶稳定，对超广谱β-内酰胺酶(ESBL)亦稳定；（5）有的结合GABA受体，有一定CNS毒性。亚胺培南(亚胺硫霉素，泰宁/泰能):特点：高效、广谱抗菌、耐酶、不耐酸。泰宁：本品在体内易被去氢肽酶水解失活。所用者为与肽酶抑制剂西司他丁（cilastatin）的复方，称为泰宁/泰能（tienam），稳定性好，供静脉滴注。仅少量进入脑脊液。抗菌谱：G+菌（包括MRSA），G－菌（包括绿脓，军团菌等），厌O2菌均极有效。泰宁临床应用：多种细菌、需氧/厌氧菌的混合感染，尚未确定病原菌前的早期治疗。G+菌、G－菌、厌氧菌所致的呼吸道感染、胆道感染、泌尿系统和腹腔感染、皮肤软组织、骨和关节、妇科感染等。泰宁副作用：1）过敏反应：药疹、瘙痒、荨麻疹。2）胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻。3）肝脏副作用：ALT升高等。二、单环β-内酰胺类抗生素氨曲南（噻肟单酰胺菌素）：1、窄谱:对G－菌作用强，对绿脓杆菌有效，但军团菌，厌O2菌耐药。2、耐药性:耐药菌发展慢。3、应用：G－杆菌所致严重感染β-内酰胺类抗生素要求：1．掌握β-内酰胺类抗生素的抗菌机制及耐药机制。2．掌握天然青霉素的主要抗菌谱、体内过程的特点、临床应用及不良反应。3．掌握各类半合成青霉素的抗菌作用特点。4．掌握一～四代头孢菌素的抗菌作用特点及相互区别。5．熟悉β-内酰胺酶抑制剂的作用特点。二、大环内酯类抗生素（Macrolides）大环内酯类抗生素代表药物：红霉素（Erythromycin）药物：红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、麦迪霉素、乙酰螺旋霉素。抗菌机制：抑菌抗生素。与细菌核糖体50s亚基结合，抑制转肽作用和mRNA的移位，阻碍细菌蛋白质合成。产生速效抑菌作用。1、红霉素（erythromycin）抗菌谱：似青霉素而稍广。对G＋菌作用不如青霉素；对部分G－杆菌（百日咳杆菌、流感杆菌和脑膜炎球菌）、立克次体、阿米巴原虫、滴虫、螺旋体亦有抑制作用。药动学：红霉素不耐酸，碱性环境中抗菌活性强。因此常用口服肠溶制剂。分布广，但不易透过血脑屏障。经胆汁排泄。临床应用：1.支原体肺炎、军团菌病、白喉首选；2.用于