抗癌药物的研究

1目录一、抗癌药物的研究历程.......................................................................................................31氮芥................................................................................................................................32氨甲喋呤.......................................................................................................................33嘌呤拮抗剂....................................................................................................................44放线菌素D.....................................................................................................................45长春花............................................................................................................................46顺铂................................................................................................................................47抗雌激素药物................................................................................................................58鬼臼提取物....................................................................................................................59紫杉醇............................................................................................................................510干扰素..........................................................................................................................611诱导分化治疗..............................................................................................................6二、现在的抗癌药物...............................................................................................................61抗癌药物种类...............................................................................................................62识别各类抗癌药物.......................................................................................................7三、抗癌药物的发展前景.......................................................................................................81肿瘤研究的根本目的...................................................................................................92抗癌药物筛选的特点及趋势.......................................................................................93纳米技术的应用.........................................................................................................1021引言恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。目前治理恶性肿瘤多采用综合手段，除了手术、放射治疗、免疫治疗及中药治疗以外，化学治疗的重要性日益受到重视，因其强调全身治疗，对已扩散、转移的晚期恶性肿瘤亦具有治疗作用。但现有药物在临床实用中存在许多不尽如人意的地方，仅有5%的恶性肿瘤有可能通过化学治疗得到治愈，而且抗癌药物普遍存在选择性差的缺点，在杀伤恶性肿瘤细胞的同时，对某些正常组织也有一定程度的损害，易产生严重不良反应。所以，新药的研究刻不容缓。32抗癌药物的发展进程2.1抗癌药物的研究历程用药物治疗恶性肿瘤有悠久的历史，我国早在公元前一些古籍如《黄帝内经》中已有一些肿瘤的症状及防治方法的记载，国外亦在500年前已用银、锌、汞等金属治疗肿瘤，随后又通过不断的研究和总结，相继发现并研究了多种抗癌药物，主要代表性研究成果如下：2.1.1氮芥肿瘤药物治疗作为一门学科，是从20世纪40年代应用氮芥治疗恶性淋巴瘤以来才逐步形成。氮芥是硫芥的衍生物，硫芥早在1917年第一次世界大战期间用作毒气，它有很强的刺激性，一旦接触，除了刺激眼、皮肤及上呼吸道，引起组织起疱坏死外，还可引起白细胞减少，骨髓再生不良，淋巴组织萎缩及胃黏膜溃疡形成等。曾有人以硫芥局部涂布或瘤内注射，终因毒性太大而放弃。AlfredGilman用其衍生物氮芥对淋巴瘤小鼠进行抗肿瘤试验取得成功。于1941年Gilman和Goodman等遇到一例晚期恶性淋巴瘤病人，纵隔、腋下及周身淋巴结均明显肿大，引起呼吸困难，吞咽困难，病人命在旦夕，于是觉得用氮芥一试，剂量为每天0.1mg/kg。于用药后48小时内肿块开始软化，第四天呼吸、吞咽困难症状明显,接着锁骨下及腋下淋巴结缩小甚至消失，经过3周治疗，白细胞降至2×108/L，不得已停药后，骨髓功能得到恢复，但肿块又渐长大，第二疗程后仅获得短暂疗效，第三疗程未见疗效。就在这第一例病人身上，化疗的疗效、毒性及抗药性均明显表现出来。由于当时是战争年代，这一成果直到1946年才在Science杂志上发表，氮芥的发明奠定了肿瘤化学治疗的基础，并为烷化剂的研究揭开了序幕。2.1.2氨甲喋呤第二个成功应用于恶性肿瘤的药物是氨甲喋呤，Seeger等于1949年合成了氨甲喋呤并用于临床治疗急性白血病有明显疗效，而且可使某些滋养细胞瘤病人治愈，因而氨甲喋呤成为第一个能治愈恶性肿瘤的药物。42.1.3嘌呤拮抗剂嘌呤拮抗剂作为抗癌药物经历了一个漫长的过程，早在20世纪40年代初，Hitchings等提出了核酸碱基的类似物可能使细胞内核酸合成停止，直到1948年对嘌呤拮抗剂概念的突破，发现二氨基嘌呤具细胞毒作用，在体内可抑制AKR白血病的生长，但该药毒性大不能用于临床。1951年他们合成并试验了一百余种嘌呤类似物，发现其中以6-巯基嘌呤（6-MP）及6-硫代鸟嘌（6-TG）对小白鼠和移植性肿瘤作用最强。1953年用6-MP治疗儿童急性白血病取得了满意疗效。目前6-MP与其它抗肿瘤药物合用可使80%儿童急性白血病获得治愈。6-TG抗癌药的作用较6-MP明显，但毒性较大。近年来6-TG与阿糖胞苷合用治疗白血病有明显疗效。Ｈitching等还研究嘌呤拮抗剂的免疫抑制副作用，抗病毒作用，由于他们不断发明了多种治疗恶性肿瘤及其它病症的有效药，于1988年获得诺贝尔奖。2.1.4放线菌素D放线菌素D是放线菌素中提取的一种细胞毒性抗生素，这一发现使一系列抗肿瘤抗生素开发成功，包括丝裂霉素用于胃肠道肿瘤，慢性粒细胞白血病，光辉霉素用于睾丸癌，博来霉素用于睾丸癌，鳞癌，柔红霉素用于急性白血病，阿霉素用于多种恶性肿瘤。2.1.5长春花长春花作为观赏植物，民间用于治疗高血压，糖尿病，亦可用于抗感染。1958年，Noble等在动物身上进行长春花提取物的药理实验，未发现其降糖作用，但发现了细胞减少剂骨髓抑制作用。1963年Johnson根据上述线索研究了长春花生物碱的抗肿瘤作用，结果发现长春碱对白血病、恶性淋巴瘤及一些癌症有明显疗效。在此基础上又人工半合成了长春碱酰胺及失碳长春碱（诺维本），临床上治疗效果又进一步扩大。2.1.6顺铂顺铂的发现有奇迹的色彩，1965年B.Rosenberg等在研究电流对细菌生长繁殖5的影响时，通过氧或空气铂电极通电后，可见细菌生长受抑制，而通以氮、氦对抗菌作用消失，分析发现：O、Cl、铂对抗菌作用关系密切，于是在细菌培养液中加入了CNH4、PC、Cl试验了一系列铂化合物，终于发现二氨二氮铂（顺铂），不仅有很强的抗菌作用，同时对移植性肿瘤有强大的抗癌作用，其它方式化合物则无效。于1972年顺铂用于临床并证明对多种恶性肿瘤有效。2.1.7抗雌激素药物抗雌激素药物治疗乳腺癌的开发亦是很有趣的，百余年前就发现切去卵巢可缓解乳腺癌的症状。50年代发现切除双肾上腺素或垂体，均可改善乳腺癌的症状。随着雌激素及促性腺激素的化学及药理作用的阐明，才认识到激素在乳腺癌的生长中起的主导作用，雌激素生物鉴定及雌激素受体测定方法的建立，促进了抗雌激素药物研究的发展。30年代合成了MER-25及他莫昔芬。临床应用MER-25治疗乳腺癌获得满意效果，但由于其产生的精神症状只得弃用。十年后又进一步研究他莫昔芬的抗雌激素作用，证明它有良好的疗效。目前他莫昔芬已成为治疗乳腺癌有效的辅助用药。2.1.8鬼臼提取物美国国立癌症研究所(NCI)在筛选抗肿瘤植物时发现鬼臼提取物具抗肿瘤作用，因它的毒性大不能用于临床，在此基础上进行半人工合成，终于找到了VP-16及VM-26，并证明VP-16对肺癌、睾丸癌、恶性淋巴瘤等有良好的治疗效果。并研究证明VP-26与一般药物不同，其作用靶点是拓扑异构酶Ⅱ，为此类药物研究开发的先河。2.1.9紫杉醇美国化学家Wanihh和Wall于1971年从太平洋紫杉的树皮中提取一种化学成分定名为紫杉醇，应用X射线衍生物分析，确定了该药的复杂成分。于1983年紫杉醇在美国临床试验证明对卵巢癌及乳腺癌等有明显疗效，于1992年批准用于晚期卵巢癌治疗，其作用机理与一般抗癌药不同，能诱导和促进微量蛋白的聚合。NCI研究所所长将紫杉醇誉为近年来发现的最主要的抗肿瘤药物。62.1.10干扰素生物治疗和基因治疗恶性肿瘤在临床上取得成功，使肿瘤成为医学界内最活跃的研究领域。干扰素是第一个用于治疗癌症的细胞因子，于1957年发现，直至1980年利用转基因的方法才解决了干扰素基因来源问题，加快了临床研究进程，并得到FDA的批准。白细胞芥素-2亦是常用的细胞因子