睡眠障碍与镇静安眠药物的临床应用

Case1•某男，74岁，因血尿入住肾内科；•住院期间出现睡眠欠佳，服用氯硝安定治疗；•某一天夜间入睡困难，值班医师予以安定肌肉注射；•夜间12点后，患者依旧不能入睡请神经内科会诊，神经内科住院总建议非那更肌肉注射；Case1•半小时后患者安静入睡，但翌日晨患者叫不醒；•再次请神经内科会诊，神经内科住院总建议临床心理科会诊；•心理科医师会诊说睡一觉就好了；•但患者当天下午呼吸…..•老年患者肾脏功能不全、药物蓄积…..Case1•74岁，血尿住肾内科??•服用氯硝安定??•安定肌肉注射??•非那更肌肉注射??内容•失眠的治疗•失眠的定义及分类•失眠的临床评估和诊断提纲流行病学•失眠在全球常见——中国主要城市：45%；——全球平均：25%；•42.5%入睡时间不同程度延长；•47.1%维持睡眠困难；•45.3%次晨早醒；•54.3%白天困倦。失眠定义（WHO）按照ICD-10的失眠定义•入睡困难、保持睡眠障碍或睡眠后没有恢复感；•至少每周3次并持续至少1个月；•睡眠障碍导致明显的不适或影响日常生活；•没有神经系统疾病、系统性疾病、使用精神药物或其他药物等因素导致失眠。失眠的定义及表现患者对睡眠时间和/或质量不满足并影响日间社会功能的一种主观体验入睡困难(入睡时间30分钟)睡眠维持障碍(整夜觉醒次数≥2次)早醒睡眠质量下降和总睡眠时间减少(6小时)同时伴有日间功能障碍(核心要素)失眠的分类按照病程分类•一过性或急性失眠：病程少于1周（4周）；•短期或亚急性失眠：病程大于4周少于6月；•长期或慢性失眠：病程大于6月依据严重程度分类•轻度失眠：偶尔发生，对生活质量影响小；•中度失眠：每晚发生，中度影响生活质量，并有一定的症状(易急惹、焦虑、疲乏等)；•重度失眠：每晚发生，中度或严重影响生活质量，临床表现突出(易急惹、焦虑、疲乏等)。按照病因分类•原发性失眠：–心理生理性失眠；–特发性失眠；–主观性失眠•继发性失眠•缺少明确病因，或在排除可能引起失眠的病因后仍遗留失眠症状•诊断缺乏特异性指标，主要是一种排除性诊断•当可能引起失眠的病因被排除或治愈后，仍遗留失眠症状时可考虑为原发性失眠原发性失眠继发性失眠躯体疾病精神障碍药物滥用睡眠呼吸紊乱睡眠运动障碍共病性失眠•同时伴随其他疾病；•有时很难确定这些疾病与失眠之间的因果关系失眠的诊断困惑•失眠是一种原发或继发性疾病；•该病易被漏诊，仅5%的失眠患者就该问题求医，有70%的患者甚至未向医师提及症状；•这就迫切要求临床医师提高失眠的诊断水平；•还应考虑一些仅以失眠为临床表现的神经精神疾患。内容•失眠的治疗•失眠的定义及分类•失眠的临床评估和诊断一般情况问诊•临床症状(入睡时间、易醒、梦多、是否用药、影响白天生活)；•睡眠习惯(患者本人及家人)；•体格检查及实验室辅助检查(甲状腺功能)。专项睡眠情况问诊•睡眠日记、问卷、视觉类比量表等；•睡眠多导仪；•多次睡眠潜伏试验(MSLT)；•体动记录仪(Actigraph)；•睡眠药物使用情况；•其他睡眠习惯•睡眠参数(睡眠潜伏期、觉醒次数、早醒、睡眠质量等)；•失眠发生的频率及持续时间；•促发因素；•残留效应；•睡眠卫生(午休、睡眠形式和习惯、工作及节假日时的就寝和起床时间等)；•既往治疗效果。失眠的临床评估—病史采集系统回顾明确是否存在各种类型的躯体疾病；是否存在心境障碍、焦虑障碍、记忆障碍，以及其他精神障碍；药物或物质应用史；过去2-4周内总体睡眠状况；进行睡眠质量评估；对日间功能进行评估，排除其他损害日间功能的疾病对日间思睡患者进行评估，筛查睡眠呼吸紊乱及其他睡眠障碍失眠的临床评估——量表测评睡眠信念和态度问卷•Beck抑郁量表Epworth思睡量表•失眠严重程度指数•状态特质焦虑问卷•生活质量问卷•匹兹堡睡眠质量指数•疲劳严重程度量表ABCDEFGH失眠的临床评估—客观评估主要用于睡眠障碍的评估和鉴别诊断•多导睡眠图：睡眠障碍•多次睡眠潜伏期试验：发作性睡病和日间睡眠过度等•体动记录仪：作为多导睡眠图的替代手段•与睡眠有关的呼吸系统疾病；•神经肌肉疾病；•猝倒症；•睡眠倒错；•考虑不安/不宁腿综合症或其他疾病导致的周期性肢体运动；•通过PSG诊断的其他疾病。睡眠多导仪(PSG)失眠的诊断–入睡困难；–睡眠维持障碍；–早醒；–睡眠质量下降；–晨醒后无恢复感•在有条件睡眠且环境适合睡眠的情况下仍出现上述症状•≥1种与睡眠相关的日间功能损害–疲劳或全身不适；–注意力、注意维持能力或记忆力减退；–学习、工作和或社交能力下降；–情绪波动或易激惹；–日间思睡；–兴趣、精力减退；–工作或驾驶过程中错误倾向增加；–紧张、头痛、头晕，或与睡眠缺失有关的其他躯体症状；–对睡眠过度关注•存在以下症状之一内容•失眠的治疗•失眠的定义及分类•失眠的临床评估和诊断失眠的治疗目标ABCD减少或消除与失眠相关的躯体疾病或与躯体疾病共病的风险改善睡眠质量、增加有效睡眠时间恢复社会功能，提高患者的生活质量避免药物干预带来的负面效应•病因治疗是最重要的，必须查出导致失眠的躯体和心理社会因素；•睡眠卫生教育不可忽视，有时可不花钱就治疗好失眠；•生物学方法，包括药物治疗与时辰生物疗法；•心理学方法，包括行为和认知治疗。失眠的治疗原则失眠的干预方式强调睡眠健康教育的重要性急性失眠：宜早期应用药物治疗亚急性或慢性失眠：无论是原发还是继发，药物治疗同时应辅以心理行为治疗传统中医学治疗失眠的治疗流程失眠病因对因治疗明确病因病因不明建立健康睡眠习惯必要的认知行为治疗•对症治疗•BZRAs(首选非BZDs)•褪黑素受体激动剂疗效评估(4周内)症状改善症状无改善逐步停药•变更为另一种BZRAs•变更为另一种认知行为疗法•应用具有催眠作用的抗抑郁剂•联合应用BZRAs、抗抑郁剂和认知行为疗法•放松技术：主动松弛疗法、被动松弛疗法、生物反馈疗法、中国民间健身术，如气功、太极拳等，其他松弛技术如瑜伽等；•睡眠限制疗法：使患者睡在床上的时间更有效率，即患者实际睡眠时间与患者睡在床上的时间的百分比至少在85%；生物学方法•睡眠刺激控制疗法：如果躺在床上睡不着，应立即起床，到另一间房间去；•时辰生物治疗和光照治疗：用光照来调整褪黑素的分泌，以治疗失眠。生物学方法•主要为认知和行为疗法；•注意睡眠卫生是很重要的治疗方法：心理学方法•每天准时起床；白天不午睡；•睡在床上的时间不要超过睡眠障碍以前的时间；•避免服用对中枢神经系统有兴奋作用的食物和药物（如咖啡、浓茶、烟酒等）；•起床后进行体育锻炼；•入睡前不阅读刺激性书报杂志；•入睡前温水淋浴；•进食按时，晚餐不宜过饱；•入睡前做放松活动如按摩、推拿、静坐、气功等；•卧室环境舒适、避免强光、噪音、温度适宜18-24度。WHO推荐的失眠治疗原则：•短期；•间隙；•最小剂量药物治疗失眠的药物治疗抗抑郁药物•抗组胺药物(如苯海拉明)•褪黑素•缬草苯二氮卓类受体激动剂褪黑素和褪黑素受体激动剂治疗失眠药物选择需考虑的因素•把握获益与风险的平衡，兼顾个体化原则现患的其他疾病症状的针对性既往用药反应患者一般状况药物相互作用药物不良反应非处方安眠药：草药•草药：绝大多数没有特点，几乎没有科学证据支持其能改善失眠；例如：颉草根钙片卡哇卡哇副作用：颉草根会导致多梦卡哇卡哇会致头晕药物治疗的方法非处方安眠药：褪黑素•松果体分泌的激素；•作用于视交叉神经核受体；•可增加睡眠；•可调节生物节律；•安全性和耐受性尚不清楚；•对失眠病人的疗效不肯定；•大样本临床验证缺乏药物治疗的方法褪黑素和褪黑素受体激动剂褪黑素受体激动剂褪黑素•调节睡眠-觉醒周期，改善时差变化引起的症状、睡眠时相延迟综合征和昼夜节律失调性睡眠障碍；•临床应用尚无一致性结论，不建议作为催眠药物•雷美尔通、特斯美尔通、阿戈美拉汀；•缩短睡眠潜伏期、增加总睡眠时间；•以入睡困难为主诉的失眠以及昼夜节律失调性睡眠障碍；•不耐受前述催眠药物患者以及已发生药物依赖患者的替代治疗非处方安眠药：有镇静作用的抗组织胺药•阻断H1受体；•推荐剂量下是安全的；•短期治疗失眠可能有效；•长期疗效尚无证据；•可能有不良反应药物治疗的方法可能的不良反应：中枢神经系统：•镇静；•视物模糊；•头晕、耳鸣；•神经质；•失眠；•无精打采；•震颤、共济失调有镇静作用的抗组织胺药胃肠道：•恶心；•呕吐；•上腹部不适；•腹泻；•便秘；•食欲丧失可能的不良反应：抗胆碱能作用：•口干；•呼吸道干燥；•便秘；•尿储留或尿频；•排尿困难有镇静作用的抗组织胺药催眠药物主要经历了3个发展阶段：•巴比妥类：在20世纪初使用，主要特征包括：1、有效，但不诱导生理性睡眠（抑制RMB)；2、产生耐受性和依赖性；3、过量时有严重不良反应甚至致死，使用酒精后尤甚；4、目前不用药物治疗催眠药物经历3个发展阶段•苯二氮卓类：在20世纪60年代开始使用，主要特征包括：1、非选择性拮抗GABA-A复合受体，故同时具有镇静、肌松和抗痉挛作用；2、延长总体睡眠时间、缩短睡眠潜伏期，但改变睡眠结构；3、不良反应及并发症包括：日间困倦、认知和精神运动损害、失眠反弹及戒断综合症；4、长期大量使用耐受性和依赖性。传统苯二氮卓类受体激动剂一类精神药品管理，不推荐用于失眠治疗艾司唑仑氟西泮替马西泮氯氮卓地西泮夸西泮三唑仑阿普唑仑劳拉西泮咪哒唑仑传统的苯二氮卓类药物(BZDs)•短效T1/26hr-咪唑安定(Midazolam)1.5~2hr-三唑仑(Triazolam)2~3hr•中效T1/26~24hr-舒乐安定(Estazolam)12~18hr-佳静安定(Alprazolam)12~15hr-劳拉西泮(Lorazepam)11~16hr•长效T1/224hr-安定(Diazepam)30~60hr-硝基安定(Nitrazepam)21~25hr-氯硝安定(Clorazepam)24~48hr-氟安定(Flurazepam)24~100hr苯二氮卓类药物分类传统苯二氮卓类药物不良反应及注意事项•不良反应：日间困倦、头昏、肌张力减退、跌倒、认知功能减退等药物宿醉效果失眠反跳耐受性成瘾性备注三唑仑0++++++++不良反应和成瘾性严重，慎用咪达唑仑0++++++++注意防跌倒氯硝西泮+-++++-+++++-+++++老年人慎用，防跌倒和骨折氟西泮+++0+++硝西泮+++0+++地西泮++++++阿普唑仑+++艾司唑仑+++劳拉西泮0+++0：无影响；+：轻度后果；++：中度后果；+++：严重后果•这类药物各自的药代动力学差异很大：—吸收率；—半衰期；—作用时间长短；•老年人长期使用会损害记忆：—选择性作用于GABA受体•突然撤药会出现失眠反弹苯二氮卓类药物化学结构不同苯二氮卓类药物区别的根本原因药物吸收、分布和清除等药代动力学特性有差异临床疗效、副作用、依赖性等方面差异非常大非苯二氮卓类是失眠治疗的首选药物•对GABAA-1亚基更具选择性，主要发挥催眠作用失眠病因对因治疗明确病因病因不明建立健康睡眠习惯，必要的认知行为治疗•对症治疗•BZRAs(首选非BZDs)•褪黑素受体激动剂疗效评估(4周内)症状改善症状无改善逐步停药•变更为另一种BZRAs•变更为另一种认知行为疗法•应用具有催眠作用的抗抑郁剂•联合应用BZRAs、抗抑郁剂和认知行为疗法唑吡坦药代动力学特点1-2达峰时间0.5-3小时1半衰期平均2.4小时(0.7-3.5)1作用时间6小时2镇静催眠药起效时间(min)3奥沙西泮30-60劳拉西泮30-60氯硝西泮20-60替马西泮45-60唑吡坦301.思诺思®说明书2013年版.2.黄薛冰,等.临床精神医学杂志.2000;10(4):253-254.3.DAVIDJ.KUPFERetal.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997,36(5):341-6.唑吡坦达峰时间短，起效迅速且作用时间适中非苯二氮卓类药物的不良反应•半衰期短，一般不产生日间困倦•长期使用无显著药物不良反应•有可能会在突然停药后发生一过性的失眠反弹药物宿醉效果失