自身免疫病的发病机制及可能的防治措施

自身免疫病的发病机制及可能的防治措施自身免疫疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。一．发病机制（一）、自身抗原的形成一)隐蔽抗原的释放隐蔽抗原(sequesteredantigen)是指体内某些与免疫系统在解剖位置上隔绝的抗原成分。正常情况下，终身不与免疫系统接触，机体对这些组织细胞的抗原成分无免疫耐受性。在手术、外伤或感染等情况下，隐蔽抗原释放，与免疫活性细胞接触便能诱导相应的自身免疫应答，导致自身免疫病的发生。二)自身抗原发生改变生物因素(如细菌、病毒、寄生虫)、物理因素(如冷、热、电离辐射)、化学因素(如药物)可影响自身细胞抗原的性质，诱导自身免疫应答，导致自身免疫病。三)分子模拟(molecularmimicry)感染是诱发自身免疫的重要因素。许多病原微生物具有与宿主正常细胞或细胞外基质相似的抗原表位，宿主针对病原微生物产生的免疫效应产物能与被模拟的宿主自身成分发生交叉反应，引起炎症和组织破坏，导致自身免疫病。四)表位扩展（epitopespreading)正常情况下，自身抗原的隐蔽表位并不暴露或水平极低，故针对它的T细胞克隆可能逃逸胸腺的阴性选择，使人体成熟T细胞库中存在自身反应性T细胞。在自身免疫病发生的过程中，APC摄取组织损伤的碎片，并可能将自身抗原的隐蔽表位提呈给机体自身反应性T细胞克隆，此现象称表位扩展。随着疾病的进程，机体的免疫系统不断扩大所识别自身抗原的表位的范围，因而使自身抗原不断受到新的免疫攻击，使疾病迁延不愈并不断加重。（二）、免疫细胞和免疫调节异常一)多克隆刺激剂的旁路活化在有些情况下，机体对自身抗原的免疫耐受是由于T淋巴细胞对这些自身抗原处于耐受状态所致，B细胞仍然保持着对自身抗原的免疫应答性。多克隆刺激剂(如EB病毒、细菌内毒素)和超抗原(金黄色葡萄球菌外毒素TSST一1、肠毒素SEA等)可直接激活处于耐受状态的T细胞，辅助刺激自身反应性B细胞活化产生自身抗体，引发自身免疫病。二)Th1和Th2细胞的功能失衡不同病原微生物感染或组织损伤等因素所产生的炎症反应，能通过分泌细胞因子而影响Th0细胞向Th1或Th2细胞分化。Th1和Th2细胞比例失调和功能失衡与自身免疫病的发生有关。Th1细胞功能亢进可促进某些器官特异性自身免疫病的发生，Th2细胞的功能过高，可促进抗体介导的全身性自身免疫病的发生。三)MHC－II类抗原表达异常正常情况下，大多数组织细胞仅表达MHC－I类抗原，而不表达MHC－1I类抗原。在某些因素(如IFN－γ)作用下，组织细胞表面可异常表达MHC－Ⅱ类抗原，从而可能将自身抗原提呈给Th细胞，启动自身免疫应答，导致自身免疫病。四)自身反应性淋巴细胞逃避“克隆丢失”自身反应性淋巴细胞在胸腺(或骨髓)内的分化成熟过程中，通过识别基质细胞所提呈的自身抗原肽－MHC分子而发生凋亡，此即阴性选择。由于胸腺(或骨髓)功能障碍或微环境发生改变，某些自身反应性淋巴细胞可能逃避阴性选择，该克隆细胞进入外周血即可对相应自身抗原产生应答，引起自身免疫病。五)淋巴细胞突变由于理化因素、生物因素或某些原发因素的影响，可能导致淋巴细胞突变，其抗原识别能力异常，可对自身抗原产生免疫应答。（三)、Fas／FasL表达异常Fas／FasL表达异常和自身免疫病的发生有关。Fas属TNFR／NGFR家族成员，又称CD95，普遍表达于多种细胞包括淋巴细胞表面。其配体即FasL(Fasligand)通常出现于活化的T细胞，如CTL和NK细胞膜上，又可以分泌脱落至细胞外。无论是膜结合型或游离型的FasL，与细胞膜上的Fas结合后均可诱导细胞凋亡。在Fas（CD95）／FasL（CD95配体)基因缺陷的患者，因为激活诱导的自身应答性淋巴细胞的凋亡机制受损，易发生多种自身免疫病。凋亡调节蛋白的过度表达，也与自身免疫病的发生有关。正常胰岛细胞不表达Fas，在IDDM发病的过程中，局部APC和CTL相互作用所产生的IL－1β和NO可选择性地使B细胞表达Fas，激活的CTL表达FasL，进而通过细胞间的相互作用或释放可溶性FasL使表达Fas的β细胞遭到破坏（四）、遗传因素许多自身免疫病的发生与个体的MHC基因型有关。不同型的MHC分子结合提呈抗原的能力不同。有些个体的MHC分子适合提呈某些自身成分的抗原肽，因此易患某些自身免疫病。（五）、生理性因素自身免疫病的发生随年龄增长而升高。临床发现，老年人自身抗体检出率高。这可能是由于老年人胸腺功能低下或衰老导致免疫系统功能紊乱，容易发生自身免疫病。性别也与自身免疫病有关。自身免疫病还与体内激素水平的波动有关二．防治措施（一）预防和控制微生物感染，采用疫苗和抗生素控制微生物的感染，尤其是微生物的持续感染。（二）应用免疫抑制剂，通过免疫抑制剂抑制IL-2等基因的活化，进而抑制T细胞的分化和增殖，达到防治自身免疫病的目的。（三）应用细胞因子及其受体的抗体或阻断剂，如应用TNF-α单克隆抗体治疗类风湿关节炎。可溶性TNF受体-Fc融合蛋白和IL-1受体治疗类风湿关节炎。（四）勤做体检并对身体状况了解。