骨质疏松治疗药物

药物化学第十九章骨质疏松治疗药物Therapydrugsofosteoporosis•掌握促进钙吸收药物和抗骨吸收药物的分类、结构类型和作用机制；盐酸雷洛昔芬、阿法骨化醇、骨化三醇的结构特点和理化性质；阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、帕米膦酸二钠、依替膦酸二钠的结构特点和理化性质•熟悉各类化合物的构效关系和使用特点•了解各类药物的化学稳定性、体内代谢特点和不良反应学习目标骨质疏松症（osteoporsis，OP）•代谢性骨骼疾病•由内分泌、免疫、遗传、营养等多种因素引起•临床特征为骨量减少、骨组织结构破坏、骨脆性及骨折率增加等•发病率逐年递增，已跃居世界常见病和多见病第六位•原发性OP比例达90%以上，是随年龄增长发生的生理性、退行性病变，患者多为绝经期妇女和老年人•继发性OP是由疾病或药物等引起•特发性OP多为遗传因素为主骨质疏松症的分类•促钙吸收药•抗骨吸收药•其他•一些药物同时具有两种作用，发挥双向调节机制•如雌激素、降钙素、维生素D等•骨代谢过程复杂，受到多种因素影响•占据决定性地位的是激素和骨生长因子•激素发挥系统调控作用，调节机体的新陈代谢、生长发育等重要生命活动，具有高度选择性•骨生长因子以局部调控作用为主•分为钙代谢调节激素和雌激素及其类似物第一节促钙吸收药一、钙代谢调节激素（一）甲状旁腺激素（parathyroidhormone，PTH）•多肽类激素，包含84个氨基酸残基；由甲状腺主细胞分泌•调节体内钙和磷的代谢，促使血钙水平升高，血磷水平下降诱导钙离子从基质释放，维持钙代谢的长期稳定，具有激活成骨细胞和抑制破骨细胞的双重作用•小剂量PTH治疗OP，能刺激骨形成，使骨密度增加。第一节促钙吸收药（二）降钙素（calcitonin，CT）•32肽的大分子多肽类激素•抑制破骨细胞增殖，促进成骨细胞生成，加速骨折的愈合；同时可提高β-内啡肽（内源性镇痛物质）含量，具有较强的镇痛作用•口服生物利用度低，临床使用注射剂或喷鼻剂第一节促钙吸收药•上市药物:合成鲑CT（calcitonin）和依CT（elcatonin），用于绝经后骨质疏松症、恶性肿瘤所致的高血钙症和佩吉氏病•作为特异性治疗骨质疏松导致的周身疼痛的药物，临床使用频率最高•可与雌激素类药物联用，对骨超微结构的改善作用更为显著，耐受性好，能够迅速减少疼痛•与吗啡联用，可产生协同止痛作用降钙素（calcitonin，CT）降钙素（calcitonin，CT）（三）维生素D3（vitaminD3）及其活性代谢物•活性代谢物有阿法骨化醇（alfacalcidol）和骨化三醇（calcitriol）•临床使用注射剂或喷鼻剂，绝对生物利用度约为70%，喷剂生物利用度较低第一节促钙吸收药•通过下丘脑-垂体-性腺轴系统调节雌激素与成骨细胞的雌激素受体相结合，促进骨细胞生长•通过钙代谢激素调节系统，刺激甲状腺C细胞分泌PTH，与CT和活性维生素D3协调作用，维持骨代谢及血钙的平衡•通过成骨细胞-破骨细胞信号传导系统，调控关键生长因子的表达•雌激素替代疗法（ERT）和选择性雌激素受体调节剂（SERM）等是防治骨质疏松症的临床主要药物雌激素防治OP的作用机制二、雌激素及其类似物•雌激素对维护和促进女性内分泌系统及骨骼生长系统等具有重要调节作用•雌激素水平降低是引发骨质疏松的重要原因之一，如绝经期妇女或卵巢摘除病人OP发病率较高•雌激素对成骨细胞具有直接作用第一节促钙吸收药二、雌激素及其类似物（一）雌激素替代疗法•ERT用于预防绝经期妇女OP，最早使用的药物为己烯雌酚（diethylstilbestrol）和雌三醇（estriol），但治疗特异性不高；继而使用雌三醇衍生物尼尔雌醇（nilestriol），具有长效雌激素作用，可口服•雌激素常与孕激素合用，产生协同作用，并可有效降低雌激素对子宫内膜的不良作用第一节促钙吸收药（一）雌激素替代疗法(diethylstilbestrol)（二）选择性雌激素受体调节剂（SERM）•SERM可以与雌激素受体结合，选择性地作用于不同靶组织，分别产生类雌激素或抗雌激素作用•他莫昔芬（tamoxifene）是第一个上市的选择性雌激素受体调节剂，用于乳腺癌的预防和治疗，后发现其具有避免因OP引发骨折的作用第一节促钙吸收药•化学名[6-羟基-2-（4-羟苯基）苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-（1-哌啶基）乙氧基]苯基]-甲酮雷洛昔芬（raloxifene）•是首个被批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的SERM，对骨、脂肪代谢和脑组织具有雌激素激活作用，而对乳腺和子宫则具有雌激素拮抗作用。雷洛昔芬的合成•以3-甲氧基苯硫酚和4-甲氧基-β-溴代苯乙酮为原料，经缩合反应、环合反应，制备得到6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并[b]噻吩；再与4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酸进行缩合、脱甲基，从而制得盐酸雷洛昔芬雷洛昔芬的作用机制•对骨髓有雌激素激动作用，可减少骨质再吸收和骨质转化，增加骨密度•对乳房呈现雌激素拮抗作用，对子宫则为部分激动作用•用于预防和治疗绝经后妇女的骨质疏松症，能显著地降低椎体骨折发生率选择性雌激素受体调节剂的构效关系（三）植物雌激素（phytoestrogens）•对人体或动物具有类雌激素样活性，表现为部分激动和/或拮抗效应，而少见雌激素样副作用的化合物•已发现的植物性雌激素约400余种，来源于谷物、蔬菜及水果，尤其在大豆和亚麻子中含量丰富•近年来，植物性雌激素在预防OP的治疗中受到关注第一节促钙吸收药常用的预防OP的植物雌激素OOOCH3H3C白藜芦醇resveratrol染料木黄酮genistein依普黄酮ipriflavone•与雌激素受体结合，表现弱雌激素作用•与雌二醇竞争性结合雌激素受体，发挥雌激素拮抗作用•与受体结合的剂量—效应之间存在U形关系：低剂量时，与雌激素竞争性结合雌激素受体，表现抗雌激素作用；中剂量时，表现一定的雌激素活性；高剂量时，可活化受体，产生雌激素增强效应植物雌激素的作用机制三、雄激素和蛋白同化激素•雄激素减少是骨质疏松症发病原因之一•骨细胞中同时含有雄激素受体，雄激素通过蛋白同化作用，促进骨形成•蛋白同化激素能够促进蛋白合成，增加皮质骨和松质骨骨量，还可直接作用于骨的形成•常用药物有苯丙酸诺龙（nandrolonephenylpropionate）和司坦唑醇（stanozolo）等，对快速丢失骨质疏松症患者有效，但不宜长期使用•同化激素仅适合男性OP患者，女性慎用第一节促钙吸收药常用的雄激素和蛋白同化激素药物•双膦酸类药物是发现的具有明确骨靶向性化合物；既可单独用于治疗OP，也可作为载体分子，与各种药物连接，提高防治OP的作用效果。•双膦酸类分子中的磷酸根基团与羟基磷石灰有良好的螯合活性和亲合性，能牢固地吸附于骨表面，抑制溶解，同时抑制软组织的钙化和骨的重吸收。•临床研究证实，双膦酸类对抑制破骨细胞重吸收、增加骨质量、减少骨折发生率具有显著疗效，是近20年来发展最为迅速的抗骨吸收药物，第二节抗骨吸收药常用的双膦酸类抗骨吸收药物阿仑膦酸钠alendronatesodium依替膦酸二钠etidronatedisodium氯屈膦酸钠clodronatedisodium适用于治疗绝经期妇女OP症，男性骨质疏松症；能缓解急性疼痛第一个上市的双膦酸类药物与骨质有高度亲和力常用的双膦酸类抗骨吸收药物帕米膦酸二钠pamidronatedisodium利塞膦酸钠risedronatesodium适用于恶性肿瘤并发的高钙血症和溶骨性癌转移引起的骨痛抗骨吸收作用是帕米膦酸二钠的10倍常用的双膦酸类抗骨吸收药物唑来膦酸钠zoledronatedisodium米诺膦酸钠minodronatesodium第三代双膦酸类药物，疗效更强，剂量更小第三代双膦酸类药物，焦磷酸法尼酯合成酶抑制剂双膦酸类抗骨吸收药物的构效关系在研的双膦酸类抗骨吸收药物•在研的以双膦酸类为载体的抗OP药物•双膦酸-雌激素•双膦酸-维生素D类化合物•双膦酸-前列腺素类化合物•双膦酸-Src酪氨酸激酶抑制剂类化合物女性，62岁（绝经期），间断性腰背疼痛数年，三年内数次骨折，无激素使用史。入院检测骨密度，结果为：L1-4椎体T值-2.7SD，BMD案例742mg/cm2，股骨颈T值-2.3SD，BMD632mg/cm2，PTH92pg/ml，钙2.05mmol/L。请给出用药方案并进行治疗分析。阿仑膦酸钠为治疗OP一线药物。但治疗前应先纠正低钙血症，否则影响其疗效。降钙素具有良好止痛效果，但低钙血症为其禁忌证。用分析药方案为首先应用阿法骨化醇0.5μg/天，碳酸钙/维生素D31片/天；后加用阿仑膦酸钠70mg/天。每三个月随访PTH、血钙等指标。•骨形成促成剂，活性成分为氟离子。•单氟磷酸谷酰胺和钙的混合制剂（tridin），用于OP患者，可有效减轻症状，增加骨密度，降低椎骨骨折率•大量摄取氟产生严重副反应，氟化物治疗OP应慎重使用第三节其他类药物（一）氟化物•2004年9月在欧盟上市，用于治疗骨质疏松症•对OP具有双重治疗作用，既可刺激成骨细胞前体细胞的分化，增加骨的形成；同时，能够抑制破骨细胞的分化及其活性，降低骨吸收•骨质疏松症患者服用低剂量的锶盐可增加脊椎骨密度，短期治疗骨骼峰嵴的骨形成•耐受性好，胃肠道不良反应发生率低第三节其他类药物（二）雷尼酸锶（strontiumranelate）•他汀类药物、维生素K2制剂等也对OP具有预防和治疗效果•临床用口服维生素K2软胶囊，对退行性和继发性骨质疏松症均有一定疗效。其与雌激素和钙剂合用时，有协同作用，可减少雌激素用量，降低雌激素引起的不良反应。第三节其他类药物知识链接——OP症患者的联合用药•对OP症患者联合应用药物时，主要考虑对患者可能发生的骨折进行预防。首先应对患者进行“骨折高危因素”评估，包括：骨密度显著降低、既往骨折史、高龄等。高危因素叠加病例优选使用骨吸收抑制剂。较年青或OP症初期患者，可应用雌激素、ERT或SERM治疗；若出现不良反应，推荐使用维生素D3和钙制剂、K2制剂等。骨密度无急剧降低的患者（即骨量减少者）可优选维生素D3或钙制剂。思考题1．骨质疏松症防治药物按照机理可分为哪些类别？各列举一个代表药物。2．雌激素及其类似物包括哪些药物，请说明其优点。3．简述双膦酸类抑制骨吸收剂的作用机制。