骨质疏松的药物治疗(药学部继教)

骨质疏松及其药物治疗流行病学骨质疏松症是发达国家最重要的公共健康问题之一,也是发展中国家的一个愈来愈突出的问题,被称为无声无息的流行病治疗高血脂预防心肌梗塞防治骨质疏松症预防骨折治疗高血压预防中风医学界已将这三种疾病放在同样重要位置关注中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会2011年3月原发性骨质疏松症诊治指南规范诊治的重要依据—诊疗指南（一）定义骨质疏松症(osteoporosis,OP)是一种以骨量低下、骨微结构破坏、导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病(WHO)。骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病，骨强度反映了骨骼的两个主要方面，即骨矿密度和骨质量。2001年美国国立卫生研究院(NIH)正常的骨骼是由皮质骨和松质骨构造而成的。骨质疏松严重骨质疏松正常骨骨骼是活的组织，不断地新陈代谢，旧的骨质被吸收，由新组成的骨质所代替。吸收期过多或过快，骨质疏松症便会出现。皮质骨逐渐变薄，松质骨的骨小梁逐渐消失，孔隙不断变大及增多，形成“骨质疏松症”。构成骨的物质减少骨量低下骨组织微结构破坏骨强度下降骨脆性增加易致骨折（二）分类骨质疏松症原发性继发性绝经后骨质疏松(I型)-绝经后5-10年内老年性骨质疏松(II型)-＞70岁特发性骨质疏松-青少年I型和II型骨质疏松症的主要特征年龄（岁）50-7070I型（绝经后）II型（老年型）性别（男：女）1:6-81：2骨量丢失主要是松质骨松质骨或皮质骨骨折常见部位椎体和桡骨远端椎体、桡骨远端和髋骨甲状旁腺素正常或降低轻度增高小肠钙吸收降低降低1，25双羟维生素D继发性降低原发性降低主要发病因素绝经老龄老年人骨质疏松的根本原因是：新骨生成的作用明显减弱，即破骨细胞的能力明显强于成骨细胞，因此抑制破骨细胞作用对老年人防治骨质疏松是非常重要的老年人单纯补钙作用不大老兄，我已经运了那么多砖给你，怎么房子还越来越矮呀？唉，没办法，他拆得比我盖得更快呀！特发性骨质疏松特发性骨质疏松发生于既往身体健康、青春发育前的儿童，发病年龄2-16岁，其诊断必须排除各种原因引起的继发性骨质疏松，患者的症状在青春期后可自行缓解。继发性骨质疏松的原因内分泌紊乱:库兴综合征、甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、糖尿病、垂体催乳素瘤性腺功能减退慢性疾病:胃肠吸收障碍、肝功能损害、肾性营养良、肾小管性酸中毒、类风湿关节炎、氟骨症、神经性厌食恶性肿瘤：多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、肥大细胞增生症先天性疾病：成骨不全、高半光氨酸血症、马凡氏综合症营养障碍：蛋白质缺乏、维生素C缺乏、肝豆状核变性药物：糖皮质激素、抗癫痫药、甲状腺素、肝素、酒精、免疫抑制剂、芳香化酶抑制剂其他：制动、废用、失重骨质疏松症的药物治疗（一）对一般人群的建议1、摄入足够的钙和维生素D•钙成人800mg/d;老年1000mg/d•维生素D成年人200IU/d;•老年人400-800IU/d•治疗量800-1200IU/d2、定期负重锻炼3、预防跌倒4、避免吸烟和过量饮酒补充钙剂＋维生素D骨质疏松症预防和治疗方案的基础但不是全部，也不是唯一。对有危险因素的骨质疏松患者需要与其它的抗骨质疏松药物及治疗措施联合应用。到目前为止未发现任何抗骨质疏松药物与钙剂有配伍禁忌。各大学会/组织一致认为：CaD是骨质疏松的基础用药NOF2013年版骨质疏松防治医师指南：强调了终身摄入足够钙的重要性2013CLINICIAN’SGUIDETOPREVENTIONANDTREATMENTOFOSTEOPOROSIS终身摄入充足的钙对获得峰值骨量及维持骨骼健康是必要的年龄50-70岁的男性应每天摄入1000mg钙年龄51岁以上的女性和71岁以上的男性每天摄入1200mg钙Cochrane2014年最新荟萃分析公布AvenellA,MakJCS,O’ConnellD.VitaminDandvitaminDanaloguesforpreventingfracturesinpostmenopausalwomenandoldermen.CochraneDatabaseofSystematicReviews2014,Issue4.Art.No.:CD000227.DOI:10.1002/14651858.CD000227.pub4.预防骨松骨折-单独补充VD还是钙+VD？HealthServicesResearchUnit,HealthSciencesBuilding,UniversityofAberdeen,Aberdeen,UK2014Cochrane荟萃分析：单纯摄入维生素D不能预防新发髋部骨折检索Cochrane、Medline、Embase、Cinahl、Biosis等数据库的文献，进行荟萃分析，评估VD单用或与钙剂联合对绝经后女性或老年男性骨折风险的影响AvenellA,MakJCS,O’ConnellD.VitaminDandvitaminDanaloguesforpreventingfracturesinpostmenopausalwomenandoldermen.CochraneDatabaseofSystematicReviews2014,Issue4.Art.No.:CD000227.DOI:10.1002/14651858.CD000227.pub4.2014Cochrane荟萃分析：钙剂联合VD摄入可有效预防新发髋部骨折检索Cochrane、Medline、Embase、Cinahl、Biosis等数据库的文献，进行荟萃分析，评估VD单用或与钙剂联合对绝经后女性或老年男性骨折风险的影响AvenellA,MakJCS,O’ConnellD.VitaminDandvitaminDanaloguesforpreventingfracturesinpostmenopausalwomenandoldermen.CochraneDatabaseofSystematicReviews2014,Issue4.Art.No.:CD000227.DOI:10.1002/14651858.CD000227.pub4.钙剂补充可能增加心血管疾病风险WHO指出钙剂是骨质疏松的膳食补充剂研究发现补充1g钙剂后3小时血浆钙水平高于对照组为什么钙剂补充会增加心血管事件颈动脉斑块增厚动脉钙化临床建议每日补充钙剂1g食物来源钙剂最佳如果降低骨折发生率是治疗目的，需使用有确切降低骨折风险的药物钙剂与总死亡/心血管疾病风险相关研究进一步分析发现，仅吸烟的男性补充钙剂与心血管风险相关XiaoQ,MurphyRA,HoustonDK,etal.JAMAInternMed.2013Apr22;173(8):639-46.钙剂仅增加吸烟者的心血管风险？在此情况下，我们应该鼓励少补钙还是不吸烟？对时间依赖混淆因素（Time-varyingConfounder）进行纠正后，提示钙摄入与死亡风险的相关性仅在基线和1997年对患者饮食情况进行问卷调查问卷调查可能高估钙摄入量对时间依赖Cox回归模型引入偏倚利用边缘结构模型进行敏感性分析钙摄入对死亡风险影响使用钙剂普遍未对全因死亡和疾病别死亡产生影响MichaëlssonK,MelhusH,WarensjöLemmingE,etal.BMJ.2013Feb12;346:f228.doi:10.1136/bmj.f228.2014IOF-ESCEO大会–OralPresentation:钙剂心血管事件及总死亡荟萃分析2014Lewis等的荟萃分析研究结果显示：钙剂不增加绝经期妇女的冠心病和全因死亡风险WorldCongressonOsteoporosis,OsteoarthritisandMusculoskeletalDiseases2-5April2014心血管风险相对风险（RR）P值冠心病1.020.51全因死亡0.960.18心肌梗死1.080.32心绞痛和ACS1.090.22慢性冠心病0.920.46WHICaD研究引起学界对钙与肾结石关系的探究JacksonRD,LaCroixAZ,GassM,etal.NEnglJMed.2006Feb16;354(7):669-83.妇女健康促进计划/CaD对骨折风险的作用（WHICaD研究）纳入36282例50-79岁绝经后妇女，平均随访7年排除标准：高钙血症者、肾结石者、糖皮质激素使用者、骨化三醇使用者。显著提高髋部骨密度显著提高肾结石风险主要终点不良事件观察依从性较高的患者髋部骨折风险显著降低次要终点WHICaD研究发表后6个月，美国钙剂同期销量下降8%JacksonRD,LaCroixAZ,GassM,etal.NEnglJMed.2006Feb16;354(7):669-83.HeaneyRP.JAmCollNutr.2008Oct;27(5):519-27.WHI研究结论：CaD补充增加绝经后妇女肾结石风险17%钙剂销量较上一年下降8%HeaneyRP.JAmCollNutr.2008Oct;27(5):519-27.疑惑1：为何WHI与其他以绝经后妇女为对象的RCT研究结果不一致？12项RCT入组人数（N）组间元素钙剂量（mg/日）结石事件/100000病人年Chapuyetal.3931200019000Chapuyetal.163412000163600Brazieretal.95100009700Grantetal.116780085.71215082.3Dawson-Hughesetal.187500020000Peacocketal.89750280.19800Reidetal.6110008206100Reckeretal.911200010000Riggsetal.8816000890280.1Reidetal.38100004000Reidetal.7391000135.37320273.2Lappeetal.9351400-1500106.92440102.5汇总分析5513钙剂组77.34706安慰剂组80.2系统回顾发现补钙有降低肾结石发生的趋势，纳入的12项RCT无一显示补钙显著增加肾结石风险肾结石患者低钙摄入一周，尿草酸便显著升高，提示肾结石风险增加BorghiL,etal.NEnglJMed.2002;346(2):77-84.********与正常钙饮食组基线变化量的差异P0.001120例复发肾结石和高钙尿症的男性患者随机接受正常钙（1200mg/日）、低动物蛋白和低盐饮食（N=60），或低钙饮食（400mg/日）（N=60）研究发现，人为对有肾结石史者限制钙摄入，显著增加尿草酸钙过饱和度MessaP,MarangellaM,PaganinL,etal.ClinSci(Lond).1997Sep;93(3):257-63.FCD：自由饮食（钙960mg/日）LCD：低钙饮食（钙440mg/日）34例肾结石患者进行30的正常饮食后（960mg/日钙摄入），处方30天的低钙饮食（440mg/日）。对前后相对草酸钙过饱和度（RS）进行计算。充足的钙摄入已成为肾结石一级预防的有效措施MeschiT,etal.UrolClinNorthAm.2011;38(3):313-20.多喝水，低盐饮食肉类和家禽蛋白质控制在20g/日，减少进食含草酸钙的食物保证日常进食富含钙的食物保证钙的充足摄入保持合理的体重和户外运动钙剂应用总结生命的基本元素/骨骼健康营养素抗骨质疏松治疗的基础措施目的：骨骼健康，骨质疏松治疗，其它剂量：营养素500-1000mgOP治疗800-1500mg对象：青少年，孕妇，老人，疾病患者强调：安全有效剂量，个性化不同对象（二）治疗药物治疗骨质疏松症的药物分三类一骨吸收抑制剂：双膦酸盐、雌激素类、降钙素、选择性雌激素受体调节剂二骨形成促进剂：氟化物、甲状旁腺激素、维生素K三骨矿化物：钙制剂、活性维生素D及其类似物、锶盐1、双膦酸盐类药理作用与机制双膦酸盐基本结构为P-C-P，与焦膦酸