第21章 抗慢性心功能不全药(已打印,药理学)

抗慢性心功能不全药Treatmentofchronicorcongestiveheartfailure慢性心功能不全（chronicorcongestiveheartfailure，CHF）多种病因引起的心脏疾病的终末阶段。由于心脏泵血功能低下，心排出量绝对/相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态，同时又是一种超负荷心脏病,心肌收缩/舒张功能下降，最终致体/肺循环淤血，称为CHF。病因各种原因引起的心脏负荷加重和心肌病变都可导致慢性心功能不全。加重心脏负荷的疾病:二尖瓣和主动脉瓣闭锁不全或狭窄肺动脉狭窄高血压病肺动脉高压（如肺气肿）甲状腺功能亢进严重贫血心肌病变:风湿性或病毒性心肌炎心肌病（如克山病）心肌缺血或梗塞（冠心病）心肌代谢障碍（维生素B1缺乏）慢性心功能不全早期代偿机制:心肌增生肥厚反射性兴奋交感神经激活肾素—血管紧张素—醛固酮系统使心输出量和血压适应组织代谢的需要，称为代偿期。慢性心功能不全失代偿期代偿功能有限，过强的代偿会加重心脏负担，使心肌收缩和舒张功能进一步降低，形成恶性循环，最终导致失代偿，使动脉系统供血不足，静脉系统瘀血，产生一系列症状。影响心功能的几种因素：1.收缩性收缩性由兴奋—收缩偶联决定，关键物质是钙。心肌细胞内钙增多，收缩性增强，相反则减弱。收缩性反映在收缩时心肌的张力和肌纤维缩短的速率上。心功能不全时，心肌的收缩性下降。影响心功能的几种因素：2.心率每分输出量是每搏输出量与心率的乘积。心率加快在一定范围内能增加每分输出量，但超过一定限度，如超过120次/分，反而使每分输出量减少。心功能不全时，心率是加快的。影响心功能的几种因素：3.前负荷肌纤维在收缩前受到的牵引力，即肌纤维处于被拉长的状态，在一定的初长度下进入收缩。心肌的初长度取决于收缩前进入心室的血液量，或由这些血量在心室内所形成的侧压力。心功能不全时，前负荷增加。影响心功能的几种因素：4.后负荷是肌纤维在收缩时所遇到的负荷或阻力，后负荷能阻碍肌肉收缩时的缩短。对心室肌而言，后负荷是主动脉压或全身血管阻力。心功能不全时，后负荷常有所增加。心肌病变心脏前、后负荷↑交感神经系统激活心肌收缩力↓心输出量↓血管收缩后负荷↑肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活水钠潴留、血容量↑前负荷↑心肌1-受体下调心肌收缩力↓心率↑、耗氧量↑心脏肥大、变形心室重构静脉淤血肺循环淤血（左心功能不全）体循环淤血（右心功能不全）（扩血管药）（利尿药，醛固酮受体拮抗剂）(ACEI，AT1拮抗药)（β受体阻断药）(ACEI)（正性肌力药物）CHF的病理生理机制及药物作用环节治疗CHF药物的分类作用于血管紧张素系统的药物－血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药卡托普利等－血管紧张素Ⅱ受体阻断药氯沙坦、缬沙坦等强心苷类地高辛等利尿药噻嗪类受体阻断药美托洛尔等血管扩张药硝普钠等治疗CHF药物的分类其他治疗CHF药受体激动药：多巴酚丁胺多巴胺类：异波帕明磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂：氨力农、米力农钙增敏剂：匹莫苯钙通道阻滞药：氨氯地平血管紧张素转化酶Ⅰ抑制药卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等[抗CHF的作用机制]•抑制AngI转化酶的活性：•AngII生成↓•降低儿茶酚胺、加压素、ET1含量,恢复下调β1•缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解↓•醛固酮生成↓；恢复心钠肽含量及清除自由基•改善血流动力学：↓全身血管阻力，↑CO，↓室壁张力，↑肾血流等。•抑制并逆转心肌肥厚及心室重构效应AT1受体ACEAng原AngⅠAngⅡ肾素糜酶醛固酮促生长促心肌肥厚ACEI醛固酮受体螺内酯—AT1受体拮抗药——缓激肽失活肽NOPGI2ACE—RAS激肽系统作用于RAS系统药物主要作用抗血管增殖抗生长ACEI逆转重构肥厚的机制心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与细胞生长、分化、增生的调控。1、ACEIAngII细胞内DNA，RNA含量蛋白质合成促生长作用2、ACEIAngII原癌基因c-fos,c-myc,c-jun表达细胞生长增殖AngII受体(AT1)拮抗药抗CHF特点不仅拮抗ACE途径产生的AngⅡ，同样拮抗非ACE途径(食糜酶)产生的AngⅡ；不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死率药物有：氯沙坦（losartar）,维沙坦（又称缬沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）强心苷类cardiacglycosides来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。临床常用的有地高辛(digoxin),洋地黄毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanide)。甾核Steroid不饱和内酯环Lactonering三分子洋地黄毒糖tri-digitoxose(↑苷元的作用强度和时间）ChemicalstructureofDigoxin苷元aglycone(正性肌力)（C3、C14)–OH；C17具β构型。否则苷元失去强心作用。OOOOHOHCH3HCH3HC18H31O531417BACD不同强心苷类甾核上的羟基数与体内过程比较表药物羟基吸收率蛋白结合肝肠循环生物转化肾排出血浆(%)(%)(%)(%)(%)t1/2洋地黄毒苷190~100972730~70105~7d地高辛260~85306.85~1060~9033~36h毛花苷丙多个20~405少极少90~10033h毒毛花苷K多个2~55少090~10012~19h强心苷[体内过程]【EffectandMechanisms】对心脏的作用•对心肌收缩力作用•对心率影响•对心肌耗氧量影响•心肌电生理特性影响•对ECG影响对神经-内分泌作用对血管及肾脏的作用地高辛（digoxin）①Positiveinotropicaction:心肌收缩敏捷而有力表现：（1）↑心肌缩短速度，使收缩期↓，舒张期↑。（2）↑心肌收缩最大张力，↑张力上升速度（3）↑CHF心脏作功效率，心室功能曲线上升，左移，射血分数↑。特点：（1）直接↑心肌收缩性；（2）对正常及CHF心脏均有作用；（3）↑CHF心脏CO，不↑正常心脏CO。1.对心脏的作用心室功能曲线强心苷↓↓Na+,K+ATPase↓Na+,K+交换↓Cell内Na+短暂↑C内Na+超负荷，失K+↓↓↓影响Na+-Ca2+交换机制Ca2+超负荷异位节律点↓↓自律性↑Na+外流↑，Ca2+内流↑迟后去极Na+内流↓，Ca2+外流↓↓C内[Ca2+]i↑心律失常↓正性肌力治疗量中毒量强心苷正性肌力作用机制CICRCICR:Calciuminducedcalciumrelease1.对心脏的作用②Negativechronotropicaction：特点：只减慢CHF心脏窦性频率机制：治疗量CO↑→敏化颈A窦、主A弓，兴奋迷走；增敏窦弓感受器，直接兴奋迷走和结状N节及SAN对ACh敏感性。大量直接抑制窦房结意义：负性频率→心动周期↑→舒张期↑→心室充盈好，利于CO;心肌自身供血↑；心肌获充分休息→心功能改善。1.对心脏的作用③↓CHF心脏耗氧量：↑正常心脏耗氧影响心肌氧耗量的主要因素：心室壁肌张力(或心室容积)心肌收缩力心率心室容积变化最重要。1.对心脏的作用③↓CHF心脏耗氧量：↑正常心脏耗氧（1）对CHF心脏→收缩力↑→耗氧量↑;（2）CO↑→心室内残余血量↓→心室容积↓→室壁张力↓→耗氧量↓;（3）负性频率→耗氧量↓→总耗氧量↓；④对心肌电生理特性的影响↓窦房结自律性↓房室传导↓心房ERP↑浦肯野纤维自律性，↓ERP机制：抑制Na+-K+-ATP酶→细胞内K+↓→最大舒张电位↓（少负）→自律性↑；除极速率↓→ERP↓（地高辛中毒时室性心动过速或室颤的机制）1.对心脏的作用与增加迷走神经活性有关地高辛电生理特性窦房结心房房室结浦肯野纤维自律性↓↑传导性↓ERP↓↓地高辛对心肌电生理的作用⑤地高辛对心电图的影响治疗量•最早T波压低，甚至倒置；S-T段呈鱼钩状，与AP2相缩短有关。•P-R间期延长，说明房室传导↓•Q-T间期缩短，反映浦肯野纤维和心室APD缩短。•P-P间期延长，说明心率减慢.中毒量：可引起各种心律失常2.对神经系统及神经内分泌的作用①对神经系统作用•治疗量：直接/反射性抑制交感神经活性；长期应用降低循环NA，抑制交感活性，改善预后•中毒量：增强交感活性（通过中枢和外周作用），发生心律失常。②神经内分泌作用•Digoxin可抑制RAS；强心苷促进ANP分泌，恢复ANP受体敏感性而对抗RAS，产生利尿作用3.对血管及肾脏的作用①血管作用：收缩血管平滑肌→外周阻力↑→局部血流↓；CHF时，强心苷直接/间接抑制交感＞其缩血管效应→局部血流↑②肾脏作用：CO↑→肾血流↑→间接利尿；抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+再吸收↑→直接利尿。【临床应用】一、治疗CHF：各型药理学基础：（1）加强心肌收缩性，增加CO①CO↑→缓解CHF时A供血不足症状②CO↑→肾血流↑→尿量↑→水钠潴留↓→血容量↓→缓解V淤血症状③CO↑→收缩末期心室残血量↓→心室舒张末期压力和容积↓→回心血量↑→缓解全身V淤血症状（2）↓心肌耗氧量，改善心脏泵血功能强心苷强心苷对不同病因引起的CHF疗效有差异1.伴有房颤及心室率快：疗效最好2.继发于高血压,瓣膜病，先心：疗效良好3.继发于甲亢，严重贫血，vitB1缺乏：疗效较差4.继发于肺源性心脏病,心肌炎风湿活动期，效差5.伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，心包积液）几乎无效。【临床应用】强心苷二、心律失常：1.心房纤颤：350-600次/分（f波）强心苷→迷走兴奋↑→房室传导↓→房室结隐匿性传导↑→心室率↓2.心房扑动：240-430次/分（F波）强心苷→↓心房ERP→扑动变颤动→心室率↓；3.阵发性室上性心动过速：（现已少用)强心苷【临床应用】房扑房颤fff不良反应与注意事项强心甙安全范围小，治疗量接近中毒量的60％，容易引起中毒，发生率高达20％。不良反应与注意事项胃肠道反应：注意与CHF未控制症状相区别CNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠；视觉障碍（黄视、绿视、复视等，停药指征）心脏反应：各种心律失常，危险！！！①快速型心律失常：室早、二联律(33%),室性心动过速甚至室颤。与胞内失K+有关。②过缓性心律失常：窦性心动过缓(60bpm)、房室传导阻滞。〔中毒救治〕停药！！①补钾：快速型心律失常。与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合；②苯妥英钠：强心苷引起的室性心动过速。使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复酶活性；/抑制迟后除极③利多卡因：室性心动过速和室颤；④阿托品：房室传导阻滞、窦性心动过缓；⑤地高辛抗体Fab片段：极严重中毒。1.明确中毒症状，停药指征;（心电图监测）2.血药浓度监测:地高辛3ng/ml,洋地黄毒甙45ng/ml--停药；3.注意药物相互作用：奎尼丁：90%患者血药浓度提高一倍—合用时减少地高辛用量30-50%。排钾利尿药：低血钾—加重毒性，注意补钾；钙阻滞剂：维拉帕米—抑制地高辛经肾小管分泌—减量50%；肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂--吸附剂--血药浓度↓。【中毒预防措施】利尿药(Diuretics)1.EffectsonCHF①↓血容量↓前负荷②血管扩张↓后负荷（促钠，↓血管内Ca2+）2.Clinicaluses：轻度CHF：噻嗪类急性或严重CHF：呋塞米/螺内酯血管扩张药特点：（1）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳（2）不良反应多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等；（3）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人。血管扩张药【抗CHF机制】①扩张V→回心血量↓→心脏前负荷↓→肺淤血↓；（用于肺Ｖ压明显升高，肺淤血明显者）②扩张小A→外周阻力↓→后负荷↓→CO↑→A供血↑(用于CO明显减少而外周阻力升高者）硝酸甘油：主要扩V