模式生物在科学研究中的重要作用

模式生物在科学研究中的重要作用张梦姝（生命科学学院生物技术0901班学号2009044010128）摘要：当今，在生命科学及医学的发展中，模式生物发挥着重要作用。据统计刊登在《NatureScience》和《Cell》等重要杂志上的论文中，80%以上有关生命过程和机理的研究都是通过模式生物来进行的。世界上公认的用于生命科学研究的常见模式生物有果蝇、线虫、斑马鱼、小鼠、拟南芥等。由于篇幅有限，本文将以果蝇、线虫、斑马鱼这三种模式生物为例，详细介绍模式生物在科学研究中的重要作用。关键词：模式生物；科学研究；作用模式生物是科研工作者在无数次的探索中确定的，在生命科学的研究中起着重要作用。模式生物作为研究材料不仅能回答生命科学研究中最基本的生物学问题，对人类一些疾病的治疗也有借鉴意义。目前，在重要杂志上刊登的有关生命过程和机理的重大发现，大多都是通过模式生物来进行研究的。生命科学研究中常见的模式生物有真菌中的酵母，原核生物中的大肠杆菌，低等无脊椎动物中的线虫，昆虫纲的果蝇，鱼纲的斑马鱼，哺乳纲的小鼠以及植物中的拟南芥。这7种常用模式生物对生命现象的揭密和人类疾病治疗的探索等都做出了重大贡献。1模式生物的概念对某些生物的研究有利于帮助人们理解生命世界发育现象的共同规律和普遍原理，这些生物被称为发育生物学模式生物，简称发育模式生物。由于进化的原因，细胞在发育的基本模式方面具有相当大的同一性，所以利用较低等的物种来研究发育的共同规律是可行的。尤其是在不同发育特点的生物中发现共同形态形成和变化的特征时，发育的普遍原理也就得以建立。基础问题可以在最简单和最容易获得的系统中得以回答，因此对这些生物的研究具有帮助我们理解生命世界一般规律的意义，所以称其为“模式生物”。2模式生物在科学研究中的共同优点①生理特征能够代表生物界的某一大类群。②实验材料容易获得，并易于在实验室内饲养、繁殖，研究维持费用低。③容易进行实验操作，特别是遗传学分析。3模式生物在科学研究中的应用在生命科学研究中选择哪一种模式生物取决于所探索的生物学问题。研究分子生物学的基本问题，用简单的单细胞生物或病毒通常更方便些，这些生物结构简单并且可以快速大量地生长，通常可以把遗传学和生物化学的研究方法结合起来。而其它问题，如有关发育的问题，通常只能用更复杂的模式生物来解决，例如，噬菌体(如T4噬菌体)被证明是一个解决基因和信息传递本质的理想体系；酵母具有高效的适合遗传分析的交配体系，所以酵母成为解释真核细胞本质的首选系统；线虫和果蝇也提供了很好的遗传系统，用来解决那些在较低等的生物中不能有效解决的问题，如发育和行为；最高等的模式生物小鼠，尽管它不如线虫和果蝇容易研究，但因为是哺乳动物，所以是了解人类生物学和人类疾病最好的模式系统。3.1果蝇（Drosophilamelanoganster）节肢动物门昆虫纲双翅目果蝇科果蝇属，全称为黑腹果蝇，现在一般简称果蝇。果蝇作为模式生物已有90多年的历史，体型较小，身长3～4mm。近似种鉴定困难，主要特征是具有硕大的红色复眼。雌性体长2.5毫米,雄性较之还要小。雄性有深色后肢，可以此来与雌性作区别。近年来，果蝇仍然被广泛用作分子发育生物学研究的模型，其中对卵子中形成梯度、调节细胞分化并决定胚胎形成方式的成形因子的鉴定和位于卵子后极种质中为种系细胞导向的蛋白因子的发现，在1997和1998连续两年被《科学》杂志称为当年十大重要突破性研究成就之一。因此，有人将果蝇称为遗传学研究领域的王牌，发育生物学研究领域的新贵。3.1.1果蝇作为模式生物的主要优点①个体小,生命周期短(一般12天)，易于大量培养和进行突变体的筛选。②胚胎发育速度快(前13次卵裂每次只间隔9分钟)，易于观察卵裂、早期胚胎发生、躯体模式形成和各器官结构的变化。③具有几十个易于诱变分析的遗传特征，具有各种大量的突变体。④只有4对染色体，组成简单，基因组测序已于2000年基本完成，其基因组大约编码13600个基因，在数量上比线虫还少。⑤幼虫体腔内的各对“成虫盘”相应发育为成虫不同器官结构，是研究细胞分化的绝佳材料。⑥相对高等动物而言，果蝇在基因分子进化、细胞生长、代谢、分化、繁殖和器官发生等方面具有保守性，其研究成果对探讨其他生物的遗传发育规律具有重要的指导价值。3.1.2果蝇在生命科学研究中的应用果蝇作为遗传学研究的经典模式生物，用以阐明真核生物遗传学的基本原理与概念,包括性别决定的染色体结构基础、遗传连锁、染色体动力学与行为等。20世纪70年代以来，果蝇广泛应用于发育生物学研究，以了解一个相对简单的受精卵如何演变成复杂的生物体的，包括胚胎发育，各种成体器官的形成，如眼睛、翅膀、腿、脑、心脏等器官是如何发育而来。神经生物学研究方面，果蝇也是一个很好的模型，通过它研究神经系统的发育和高级神经活动与行为机制。果蝇作为模式生物已在生物学的各个领域得到广泛应用。近年来利用果蝇对神经元变性、血管形成、天然免疫反应、干细胞的决定与维持、细胞与组织极性、信号传导、生长控制、行为的神经控制和器官发生等过程的遗传和细胞机制有了很多认识。作为研究人类疾病发病机制的重要模型，果蝇主要用于肿瘤、神经退行性疾病、代谢疾病等方面的研究。在药物开发与筛选药物新作用靶点中也有非常广泛的应用。果蝇还可作为传播人类疾病的昆虫模型，如疟蚊(疟疾)、伊蚊(登革热)等，寻找预防与治疗措施，并用于全球暖化与气候变迁的初期预警系统，以及酒瘾遗传、生物节律研究等诸多领域。3.2华美广杆线虫(Caenorhabditiselegans)，下文简称线虫线性动物门线虫纲小杆线虫目广杆线虫属，20世纪70年代最早由分子遗传学家SidneyBrenner开始应用。秀丽线虫成虫长约1mm，身体为半透明，以大肠杆菌为食，易在实验室培养。从一个受精卵发育成可以产卵的成虫只需要3d，在实验室中只要有一台解剖显微镜、一只自制的铂金丝小铲就可以进行线虫培养操作了。在自然状态下秀丽线虫绝大部分个体为雌雄同体(hermaphrodite)其一生能产生约300个受精卵。3.2.1线虫作为模式生物的主要优点①可以在实验室内培养。②生命周期短（3.5d）。③存在雌雄同体和雄性两类不同的生物型。④体细胞数目少且透明可见。⑤能观察到生殖细胞的发生及种质颗粒的传递过程。⑥基因组序列已全部测出。3.2.2线虫在生命科学研究中的应用线虫是营自由生活，以大肠杆菌为食，易在实验室培养；它身长lmm，透明的表皮使每个细胞清晰可见，研究时不需染色，即町在显微镜下看到线虫体内的器官如肠道、生殖腺等，若使用高倍相差显微镜，还可看到单一细胞的解析度，因此线虫是研究细胞分裂、分化、死亡等的好材料。线虫在20℃时，从～个受精卵发育成可以产卵的成虫的生命周期是3.5d，自然状态下，线虫绝大部分个体为雌雄同体(hermaphrodite)，雌雄同体的成虫4天内就可以产生多达300个自身后代，或与雄性线虫交配，产生多达l000条杂交后代．成虫大约存活15d。自然产生的秀丽线虫群体中只有约千分之一为雄性，但在实验室里可以用热激法来产生雄性个体以用于遗传交配。由于具有雄性和雌雄同体这两种性别特征，秀丽线虫在遗传研究上具有无可比拟的优势。一方面，不同遗传背景的线虫可以像果蝇等模式动物一样进行遗传交配，获得具有多种性状的个体，进而进行遗传分析；另一方面，经突变或交配产生的新性状无需再经交配，只需转接继代就可以保持。另外，线虫还可以像动物培养细胞一样储存在一80℃冰箱或液氮中，这就为大量保存各种遗传背景的秀丽线虫株系提供了极大的便利．这一优势也是其它模式动物，如果蝇和小鼠等所不具备的。线虫最可贵的是细胞数少且固定，在发育过程中总共产生l090个细胞，其中有131个细胞注定要凋亡，每个细胞都可以进行彻底的观察和研究，这与高等生物数十兆的体细胞比较起来，易于研究分析。所以到目前为止，线虫研究中最引人注目的成就是基本阐明了程序性细胞死亡(programmedcelldeath，PCD)或细胞凋亡(apoptosis)的分子机制。现已发现，细胞程序性死亡在进化上是一个非常保守的过程。从原生动物线虫到高等动物人等多细胞生物，细胞程序性死亡的相关基因十分保守且调控途径基本相似。因此，研究线虫的细胞程序性死亡能够使我们更好地了解人体细胞凋亡的调控机制。程序性细胞死亡对个体发育、器官发生以及组织的动态稳定也十分重要。程序性细胞死亡的失调与大多数人类疾病密切相关，细胞凋亡机制的研究有利于揭示出恶性疾病，如肿瘤、艾滋病的发病机制，进而为许多疾病的治疗开辟新的思路。由于Brenner等3人以线虫为模式生物，在基因控制器官发育和细胞程序性死亡方面的卓越成就，而获2002年诺贝尔生理学医学奖。线虫研究中还有一个重要的成就就是RNA干扰(RNAi)现象的发现。由于Fire和Mello在RNA干扰机制方面的卓越研究，而获2006年诺贝尔生理学医学奖。3.3斑马鱼（Daniorerio）斑马鱼属鲤科短担尼鱼属，原产于南亚，是一种常见的热带鱼。斑马鱼体型纤细，成体长3～4cm，对水质要求不高。孵出后约3个月达到性成熟，成熟鱼每隔几天可产卵一次。卵子体外受精，体外发育，胚胎发育同步且速度快，胚体透明。发育温度要求在25-31℃之间。斑马鱼已经成为最受重视的脊椎动物发育生物学模式之一，在其它学科上的利用也显示很大的潜力。3.3.1斑马鱼作为模式生物的主要优点①个体小(成体长3—4cm)，繁殖能力强(成熟雌鱼每隔一周可产卵数百粒)，便于大规模养殖，持续提供大量分析材料，用于人工诱变和突变体的筛选。②卵和胚胎透明，体外受精，体外发育，胚胎发育速度快，24小时便可完成从受精卵到形成主要组织器官的发育过程，便于在不受损害情况下，进行细胞发育命运的连续跟踪观察和细胞谱系的分析。③卵子比一般哺乳动物卵子大十倍，外源物质包括外源基因容易导入胚胎中。④胚胎学和遗传学操作技术成熟，基因组全系列测定已经完成。⑤可用来建立筛选治疗人类疾病药物的模型，用于化学物品和毒理学研究脊椎动物发育生物学的模式生物。3.3.2斑马鱼在生命科学研究中的应用在学习与记忆方面的研究中，斑马鱼具有两个突出的优点。其一是斑马鱼幼鱼的透光性，使得我们可以运用注射荧光染料或者转基因的方法通过成像实时观察神经系统的活动。1995年，Fetcho和O’Malley在斑马鱼中枢神经系统中注射钙敏感染料，通过轴突对染料的吸收并逆向转运到胞体的方法，在体观察神经元中钙离子浓度的变化与运动的关系。其二是可以在清醒斑马鱼上的在体电生理记录神经元的电活动。1999年，Drapeau等首次在清醒斑马鱼的多种类型神经元中通过胞内记录和膜片钳记录的方法检测到电活动。这两个优点使得我们能够在清醒的斑马鱼上，结合行为学方法，直接或间接地检测细胞和环路水平的活动，揭示学习与记忆的复杂神经机制。迄今为止，基于斑马鱼水生特性，在学习与记忆方面的研究主要包括五个方向：药物成瘾相关的学习记忆、空间相关的学习记忆、大脑左右不对称相关的学习记忆、社会行为相关学习记忆和感觉及其整合相关的学习记忆。在疾病方面的研究中，由于斑马鱼作为模式生物的众多优点和与脊椎动物的相似性，斑马鱼可应用于肿瘤、造血系统疾病、心血管疾病、眼科疾病、肾病疾病、骨骼相关疾病、癫痫等神经系统疾病、药物成瘾等研究。在药物筛选方面的研究中，斑马鱼特别适合药物先导化合物的筛选，因为斑马鱼作为可以快速获得大数量群体的模式生物，其胚胎透明、体外发育、易于遗传操作和突变体筛选等众多优点。与酵母、线虫、果蝇等其他常用的非脊椎模式生物相比，斑马鱼作为脊椎动物，在解剖学、生理学及其分子水平等方面与人类具有很大的相似性，可以获得在非脊椎生物研究上无法获得的结果。【参考文献】[1]郭炳冉.发育生物学模式生物[J].生物学教学，2008，33（9）：61-62[2]樊启昶，白书农.发育生物学原理[M].高等教育出版社，2002：9-17[3]王凯.生命科学研究中常用模式生物[J].生命科学研究，2010,14（2）：156-165[4]刘昌盛，穆宇，杜久林.斑马鱼在生命科学研究